Molecular mechanism of AT1R/PARP1 inhibitors interactionsusing combined molecular modeling approaches and physicsdriven virtual identification of novel therapeutics againstretinal inflammation.
AT1R/PARP1 inhibitörlerinin retinal inflamasyona karşı yeni terapötiklerin kombine moleküler modelleme ve fizik-temelli sanal olarak moleküler makenizmasının araştırılması
- Tez No: 710115
- Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Kimya, Biophysics, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2021
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 71
Özet
Klasik renin-anjiyotensin sistemi (RAS) elektrolit ve kan basıncının homeostaziz regülatörü olarak bilinmektedir. Son zamanlarda bir pro-inflamatuar aracı olarak kabul edilmiştir ve inflamatuar moleküllerin aktivasyonu ile ilişkili yaşa bağlı çeşitli oküler bozukluklarda rol oynamaktadığı anlaşılmıştır. Gözdeki RAS bileşenlerinin bulguları, anjiyotensin-II tip-I reseptör (AT1R) antagonistleri gibi RAS inhibitörleri aracılığıyla oküler bozuklukları hafifletmek için yeni bir terapötik yaklaşım başlatmaktadır. Retinal mikroglianın AT1R'ü eksprese ettiği ve aktivasyon durumlarının endojen ligandı AngII tarafından önemli ölçüde değiştirildiği gösterilmiştir. Bu nedenle, AngII, mikroglia üzerindeki AT1R'leri doğrudan aktive edebilmekte ve diyabetik retinopatide olduğu gibi retina iltihabına katkıda bulunabilmektedir, dolayısıyla AngII seviyelerinde ki artışın hastalıkta önemli bir rol oynadığı anlaşılmıştır. AT1R, bir sınıf A G protein-bağlı reseptördür (GPBR). GPBR'ler monomer olarak bulunabilmekte ve işlev görebilmektedir; bunun yanında daha yüksek mertebeden yapılar oluşturmak üzere bir araya gelebilmekte ve oligomerizasyon sonucunda işlevleri ve sinyal oluşurma profilleri değiştirilebilmektedir. Son bulgular, AT1R'nin homodimerler oluşturabileceğini ve kanonik olmayan (β-arrestin aracılı) yolu aktive edebileceğini ortaya koymaktadır. Retinada mikroglia aracılı inflamasyon yanıtının retina dejenerasyonlarının gelişimi ile ilişkili olduğu ve PARP1 inhibitörlerinin retina dejenerasyonu üzerindeki terapötik etkileri nedeniyle bu çalışmada, bilinen PARP1 inhibitörlerinin AT1R'e bağlanmaları hesaplamalı yöntemlerle test edilmiştir. Moleküler kenetleme, uzun Moleküler Dinamik (MD) simülasyonları, ve MD analizleri dahil olmak üzere entegre moleküler modelleme yaklaşımları kullanılarak moleküler mekanizma çalışmaları gerçekleştirilmiştir.
Özet (Çeviri)
The classic renin-angiotensin system (RAS) is known as a homeostasis regulator of blood pressure and electrolyte. It has recently been recognized as a pro-inflammatory mediator and implicated in various age-related ocular disorders associated with the activation of inflammatory molecules. The findings of RAS components in the eye initiate a new therapeutic approach to alleviate ocular disorders through RAS inhibitors such as angiotensin-II type-I receptor (AT1R) antagonists. It is shown that retinal microglia express AT1R, and their activation state is significantly altered by its endogenous ligand Ang-II. Thus, Ang-II may directly activate the AT1Rs on microglia and contribute to retinal inflammation, such as in diabetic retinopathy, an increase in AngII levels play an important role. AT1R is a class A G protein-coupled receptor (GPCRs). GPCRs may exist and function as monomers; however, they can assemble to form higher-order structures, and as a result of oligomerization, their function and signaling profiles can be altered. Recent findings reveal that AT1R can form homodimers and activate the non-canonical (β-arrestin-mediated) pathway. Since it is shown that microglia-mediated inflammation response in the retina has been associated with the development of retinal degenerations and because of therapeutic effects of PARP1 inhibitors on retinal degeneration, in this study, known PARP1 inhibitors have interacted with the AT1R monomer and dimer forms and molecular mechanism studies have been carried out using integrated molecular modeling approaches including molecular docking, long Molecular Dynamics (MD) simulations, post-processing MD analyses.
Benzer Tezler
- Böbrek nakli olan hastalarda organ reddinde at1r / sitokin gen polimorfizm ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship between at1r and cytokin gene polymorphism in renal transplantation
EMEL YANTIR
Doktora
Türkçe
2018
Allerji ve İmmünolojiGazi Üniversitesiİmmünoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VEDAT BULUT
- Investigation of dimerization in angiotensin receptors by computational methods
Anjiyotensin reseptörlerinde dimerleşmenin hesaplamalı metodlar ile incelenmesi
İSMAİL EROL
Doktora
İngilizce
2023
BiyofizikGebze Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BÜNYEMİN ÇOŞUT
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Vasküler düz kas hücrelerinde ang II ve EGF uyarımı sonucu P42/P44 mapk yolunun aktivasyonunda AT1R ve EGFT transaktivasyon ilişkisinin incelenmesi
The investigation of the relationship between at1r activation and egfr transactivation in vascular smooth muscle cells induced by epidermal growth factor and angiotensin II
MUSTAFA KIRÇA
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
BiyokimyaAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AKIN YEŞİLKAYA
- Over kanserlerinde peritoneal metastaz sürecinde mezenkimal-epitelyal tranzisyonun moleküler mekanizması
Molecular mechanism of mesenchymal-epithelial transition in peritoneal metastasis of ovarian cancer
NURİ YILDIRIM
- Molecular mechanism of aven in taxane induced apoptosis in er (+/-) breat cancer cell lines; MCF-7 and MDA-MB-231 cells
Östrojen reseptör negatif MCF-7 ile östrojen reseptör pozitif MDA-MB-231 hücrelerinde taxane tarafından indüklenen apoptotik sinyal ileti yolaklarına aven proteinin etkisi
AYŞEGÜL VERİM
Yüksek Lisans
İngilizce
2006
BiyolojiSabancı ÜniversitesiMatematik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜVEYDA BAŞAĞA