Characterization of autoinflammatory manifestatioins in nemo deficiency and analysis of gene expression patterns in LRBA and CTLA-4 deficiencies
Nemo eksikliğinde otoenflamatuvar bulguların karakterizasyonu ile LRBA ve CTLA-4 eksikliklerinde gen ekspresyonlarının analiz edilmesi
- Tez No: 711590
- Danışmanlar: PROF. DR. MAYDA GÜRSEL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
- Anahtar Kelimeler: NEMO eksikliği, Nötrofiller, İnflamatuar bağırsak hastalıkları, NEMO deficiency, Neutrophils, Inflammatory bowel diseases
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Fenotipik olarak immün yetmezlikli ektodermal displazi (EDA-ID) olarak ortaya çıkan NEMO (NF-κB esansiyel modülatör, IKK-γ) eksikliği, erkeklerde ikbkg genindeki hipomorfik mutasyonlardan dolayı gelişir. Hastalar, yaşamın erken dönemlerinde tekrarlayan enfeksiyonlarla birlikte ektodermal dokuların gelişimsel bozukluğu ile kliniğe başvururlar. Bu çalışmada, sonradan kök hücre nakli uygulanan bir NEMO eksikliği vakasında paradoksal otoinflamatuar belirtilere sebep olabilecek mekanik koşullar araştırılmıştır. Hasta, immün eksikliği dolayısıyla beklendiği gibi TLR stimülasyonuna yanıt olarak pro-inflamatuar sitokinler IL-1β ve IL-6 üretemedi. Buna zıt olarak, hastada inflamatuar düşük yoğunluklu nötrofillerin (DYN) yanı sıra dolaşımda uyarılmış nötrofillere rastlandı. Hastadan alınan DYN ve otolog nötrofiller ile yürütülen gen ekspresyonu analizine göre, adhezyon ve enflamasyon ile ilgili genlerin ekspresyonunun artmış olması, bu hücrelerin doku hasarına sebep olma potansiyeli taşıdıkları ve böylece hastadaki klinik patofizyolojiyi kötüleştirdikleri düşünülmüştür. Ayrıca hastada, hücresel proteinlerin aşırı ISG'lasyonuna ek olarak plazmada aşırı miktarda IP-10 bulunması, hastanın dolaşımında yüksek seviyede tip I IFN imzası olduğunu göstermektedir. Nakilden sonra DYN ve tip I IFN imzasının kaybolmasına paralel olarak klinik otoinflamatuar belirtilerin gerilemiş olması, bu bulguların hastalık patofizyolojisine katkısı olduğu şüphesini desteklemiştir. Bunların dışında, abatacept tedavisi almaya başlayan CHAI ve LATAIE hastalarının gen ekspresyon profilleri araştırılmıştır. Ön sonuçlarımız her iki bozuklukta görülen gen ifadelerinin klinik bulgular ile örtüştüğünü ve abatacept tedavisinin hastalığın seyri üzerindeki iyileştirici etkisini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
NEMO (NF-κB essential modulator, IKK-γ) deficiency that phenotypically manifests as ectodermal dysplasia with immune deficiency (EDA-ID) arises due to hypomorphic mutations in the ikbkg gene in males. Patients present with developmental impairment of ectodermal tissues accompanied with recurrent infections early in life. Herein, we investigated the underlying mechanistic conditions leading to paradoxical autoinflammatory manifestations in a case of NEMO deficiency, who later underwent HSCT. Consistent with the immune deficiency, the patient was unable to generate pro-inflammatory cytokines IL-1β and IL-6 in response to TLR stimulation. In contrast, the patient had inflammatory low-density granulocytes (LDG) as well as primed neutrophils in the circulation that potentially induced the clinical pathophysiology. Gene expression analysis conducted with the LDG and autologous neutrophil populations from the patient revealed increased expression of adhesion and inflammation related genes, indicating their potential to cross into the tissue and inflict damage. Furthermore, the patient exhibited an elevated type I IFN signature as evidenced by high IP-10 levels in the plasma in addition to excessive ISGylation of cellular proteins. The clinical autoinflammatory manifestations receded after HSCT parallel to the disappearance of the LDG population and the type I IFN signature, supporting their involvement in disease pathophysiology. Apart from this, we explored the gene expression profiles of CHAI and LATAIE patients, who started to receive abatacept therapy. Our preliminary data show coherence with the clinical phenotype of both disorders and display the improving effect of abatacept on the course of disease.
Benzer Tezler
- Etanersept uygulanan farelerde akut bartonella henselae enfeksiyon modeli
Examination of acute bartonella henselae infection model in rats with etanercept
LEVENT AKSOY
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
MikrobiyolojiPamukkale ÜniversitesiTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÇAĞRI ERGİN
- Çocuklarda hiperimmünglobulin d sendromunun (Mevalonat kinaz eksikliği) retrospektif değerlendirme ile klinik karakterizasyonu, genetik tanısı ve bireysel tedavi hedefi
Clinical characterization of hyperimunglobulin d syndrome (Mevalonate kinase deficiency) in children by retrospective assessment, genetic diagnosis and objective of individual treatment
GAMZE TOKGÖZ ERDİŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AFİG BERDELİ
- Identification and characterization of specific Caspase-1 and IL1R inhibitors
Özgün Caspase-1 ve IL1R inhibitörlerinin tanımlanması ve karakterize edilmesi
UĞUR GATFAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
Allerji ve İmmünolojiKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. NATHAN ALLAN LACK
- Characterization of intravenous immunoglobulin-mediated functional changes in innate immune cells
Doğal bağışıklık hücrelerinde intravenöz immünglobulin-aracılı fonksiyonel değişimlerin karakterizasyonu
BÜŞRANUR GEÇKİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Allerji ve İmmünolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MAYDA GÜRSEL
- Herediter otoinflamatuar hastalıklarda ASC gen mutasyonlarının ve mRNA ekspresyonunun saptanması
Determination of ASC gen mutations and mRNA expressions in hereditary autoinflammatory disorders
SİNEM MELEK NALBANTOĞLU
Doktora
Türkçe
2010
BiyomühendislikEge ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BAHATTİN TANYOLAÇ
PROF. DR. AFİG BERDELİ