Geri Dön

Characterization of autoinflammatory manifestatioins in nemo deficiency and analysis of gene expression patterns in LRBA and CTLA-4 deficiencies

Nemo eksikliğinde otoenflamatuvar bulguların karakterizasyonu ile LRBA ve CTLA-4 eksikliklerinde gen ekspresyonlarının analiz edilmesi

  1. Tez No: 711590
  2. Yazar: NAZ SÜRÜCÜ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MAYDA GÜRSEL
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 112

Özet

Fenotipik olarak immün yetmezlikli ektodermal displazi (EDA-ID) olarak ortaya çıkan NEMO (NF-κB esansiyel modülatör, IKK-γ) eksikliği, erkeklerde ikbkg genindeki hipomorfik mutasyonlardan dolayı gelişir. Hastalar, yaşamın erken dönemlerinde tekrarlayan enfeksiyonlarla birlikte ektodermal dokuların gelişimsel bozukluğu ile kliniğe başvururlar. Bu çalışmada, sonradan kök hücre nakli uygulanan bir NEMO eksikliği vakasında paradoksal otoinflamatuar belirtilere sebep olabilecek mekanik koşullar araştırılmıştır. Hasta, immün eksikliği dolayısıyla beklendiği gibi TLR stimülasyonuna yanıt olarak pro-inflamatuar sitokinler IL-1β ve IL-6 üretemedi. Buna zıt olarak, hastada inflamatuar düşük yoğunluklu nötrofillerin (DYN) yanı sıra dolaşımda uyarılmış nötrofillere rastlandı. Hastadan alınan DYN ve otolog nötrofiller ile yürütülen gen ekspresyonu analizine göre, adhezyon ve enflamasyon ile ilgili genlerin ekspresyonunun artmış olması, bu hücrelerin doku hasarına sebep olma potansiyeli taşıdıkları ve böylece hastadaki klinik patofizyolojiyi kötüleştirdikleri düşünülmüştür. Ayrıca hastada, hücresel proteinlerin aşırı ISG'lasyonuna ek olarak plazmada aşırı miktarda IP-10 bulunması, hastanın dolaşımında yüksek seviyede tip I IFN imzası olduğunu göstermektedir. Nakilden sonra DYN ve tip I IFN imzasının kaybolmasına paralel olarak klinik otoinflamatuar belirtilerin gerilemiş olması, bu bulguların hastalık patofizyolojisine katkısı olduğu şüphesini desteklemiştir. Bunların dışında, abatacept tedavisi almaya başlayan CHAI ve LATAIE hastalarının gen ekspresyon profilleri araştırılmıştır. Ön sonuçlarımız her iki bozuklukta görülen gen ifadelerinin klinik bulgular ile örtüştüğünü ve abatacept tedavisinin hastalığın seyri üzerindeki iyileştirici etkisini göstermektedir.

Özet (Çeviri)

NEMO (NF-κB essential modulator, IKK-γ) deficiency that phenotypically manifests as ectodermal dysplasia with immune deficiency (EDA-ID) arises due to hypomorphic mutations in the ikbkg gene in males. Patients present with developmental impairment of ectodermal tissues accompanied with recurrent infections early in life. Herein, we investigated the underlying mechanistic conditions leading to paradoxical autoinflammatory manifestations in a case of NEMO deficiency, who later underwent HSCT. Consistent with the immune deficiency, the patient was unable to generate pro-inflammatory cytokines IL-1β and IL-6 in response to TLR stimulation. In contrast, the patient had inflammatory low-density granulocytes (LDG) as well as primed neutrophils in the circulation that potentially induced the clinical pathophysiology. Gene expression analysis conducted with the LDG and autologous neutrophil populations from the patient revealed increased expression of adhesion and inflammation related genes, indicating their potential to cross into the tissue and inflict damage. Furthermore, the patient exhibited an elevated type I IFN signature as evidenced by high IP-10 levels in the plasma in addition to excessive ISGylation of cellular proteins. The clinical autoinflammatory manifestations receded after HSCT parallel to the disappearance of the LDG population and the type I IFN signature, supporting their involvement in disease pathophysiology. Apart from this, we explored the gene expression profiles of CHAI and LATAIE patients, who started to receive abatacept therapy. Our preliminary data show coherence with the clinical phenotype of both disorders and display the improving effect of abatacept on the course of disease.

Benzer Tezler

  1. Etanersept uygulanan farelerde akut bartonella henselae enfeksiyon modeli

    Examination of acute bartonella henselae infection model in rats with etanercept

    LEVENT AKSOY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    MikrobiyolojiPamukkale Üniversitesi

    Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÇAĞRI ERGİN

  2. Identification and characterization of specific Caspase-1 and IL1R inhibitors

    Özgün Caspase-1 ve IL1R inhibitörlerinin tanımlanması ve karakterize edilmesi

    UĞUR GATFAR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Allerji ve İmmünolojiKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. NATHAN ALLAN LACK

  3. Çocuklarda hiperimmünglobulin d sendromunun (Mevalonat kinaz eksikliği) retrospektif değerlendirme ile klinik karakterizasyonu, genetik tanısı ve bireysel tedavi hedefi

    Clinical characterization of hyperimunglobulin d syndrome (Mevalonate kinase deficiency) in children by retrospective assessment, genetic diagnosis and objective of individual treatment

    GAMZE TOKGÖZ ERDİŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıEge Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AFİG BERDELİ

  4. Developing a novel recombinant IL-1 receptor antagonist to treat the cytokine storm in Covid-19

    Covid-19 hastalığında sitokin fırtınasını tedavi etmek üzere yeni IL-1 reseptör antagonist geliştirilmesi

    BURCU BEYAZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    BiyomühendislikKoç Üniversitesi

    Biyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SEDA KIZILEL

  5. Ailevi akdeniz ateşi (AAA) hastalığında belirlenen aday miRNA'ların dolaşımdaki varlığının eksozomlar üzerinden araştırılması

    Investigation of candidate exosomal miRNAs in the circulation in familial mediterranean fever (FMF) disease

    ZEYNEP TAVUKÇUOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Tıbbi BiyolojiHacettepe Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. BANU PEYNİRCİOĞLU