Silikozis hastalarında sfingolipid metabolizmasının araştırılması
Investigation of sphingolipid metabolism in silicosis patients
- Tez No: 951343
- Danışmanlar: PROF. DR. SUNA SABUNCUOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Farmasötik Toksikoloji, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 160
Özet
Silikozis, SiO2 patiküllerinin uzun süreli olarak inhale edilmesi sonucu akciğerlerde ortaya çıkan zamanla ilerleyerek kalıcı bir hasara yol açan, kronik inflamatuvar bir meslek hastalığıdır. Türkiye'de her yıl çok sayıda yeni silikozis vakası teşhis edilmektedir. Lipitler, hücre zarının önemli fonksiyonel bir parçası olmanın yanında organizmada karbonhidratlardan sonraki yakıt kaynağı olarak kullanılan bileşiklerdir. Sfingolipidler, hücre zarı yapısının temel bileşenlerinden olan bir lipit alt grubudur ve aynı zamanda çeşitli hücresel süreçlerin düzenlenmesinde, birçok hastalığın patogenezinde rol oynayan biyoaktif moleküllerdir. Lipit metabolik yolaklarının aydınlatılması ile sfingolipidlerin biyolojik rolleri ortaya konmuş, ayrıca, sfingolipidlerin pekçok inflamatuvar hastalıkta rol oynadığı gösterilmiştir. Bu tez çalışmasında, silikozis hastalarında sfingolipid metabolizma yolağındaki önemli moleküllerin ve belirli anahtar enzimlerin düzeylerindeki olası değişikliklerin metabolomik ve in siliko yöntemlerle desteklenerek değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, silikozis hastalarından toplanan plazma örneklerinde kontrol grubu ile karşılaştırmalı olarak analizler gerçekleştirilmiştir. Öncelikle, sfingolipid yolağı ile ilişkili metabolomlar GC-MS tabanlı hedeflenmemiş metabolomik analizler ile tanımlanmıştır. Daha sonra, sfingolipid yolağına ilişkin hedefli lipidomik analizler kapsamında N-palmitoil-D-eritro-sfingozilfosforilkolin, N-stearoil-D-eritro-sfingozilfosforilkolin, N-palmitoil-D-eritro-sfingozin, N-stearoil-D-eritro-sfingozin, N-araşidoil-D-eritro-sfingozin, N-behenoil-D-eritro-sfingozin ve N-lignoseroil-D-eritro-sfingozin düzeyleri LC-MS/MS ile ölçülmüştür. Bu analizleri takiben, asit sfingolipid yolağında anahtar moleküllerin üretiminde önemli rol alan seramidaz, nötral sfingomiyelinaz, sfingozin kinaz-1 ve sfingozin-1-fosfat liyaz-1 enzim düzeyleri ticari kitler kullanılarak değerlendirilmiştir. Ayrıca, SiO2'nin sfingolipid metabolizma yolaklarında rolleri olan önemli enzimlerle olası etkileşimleri moleküler kenetleme kullanılarak in siliko olarak ortaya konmuştur. Sonuçlarımız, silikozis hastalarında kontrol grubuna kıyasla ölçülen sfingomiyelin ve seramid düzeylerinin arttığını, enzim düzeylerinin ise azaldığını göstermiştir. Metabolomik çalışmalar, silikoziste yağ asidi ve sfingolipid metabolizması dahil olmak üzere farklı yolakların değiştiğini göstererek sonuçlarımızı desteklemiştir. Ayrıca SiO2 ile enzimler arasındaki olası etkileşim moleküler modelleme ile doğrulanmıştır. Bu çalışma ile silikozis hastalığında sfingolipid metabolizması ile ilişkili yolakların etkilendiği gösterilmiştir. Bu tez çalışmalarının söz konusu mekanizmaların anlaşılması ile farklı terapötik yaklaşımların geliştirilmesine, sfingolipid yolağıyla ilişkili moleküllerin silikozis de dahil pnömokonyozlar için biyobelirteç potansiyelinin ortaya konmasına ve bu ilerleyici hastalığın daha iyi yönetilmesine katkı sunabileceği değerlendirilmiş olup, vaka sayısınin artırıldığı daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Silicosis is chronic inflammatory occupational disease that develops in the lungs as a result of long-term inhalation of SiO2 particles, causing progressive and permanent damage over time. Every year, a large number of new cases of silicosis are diagnosed in Turkey. Lipids are compounds that serve as an important functional component of cell membranes and are used as the body's fuel source after carbohydrates. Sphingolipids are subgroup of lipids that are fundamental components of cell membrane structure and also serve as bioactive molecules involved in regulating various cellular processes and playing role in the pathogenesis of many diseases. The biological roles of sphingolipids have been revealed with the elucidation of lipid metabolic pathways, and it has also been shown that sphingolipids play a role in many inflammatory diseases. In this thesis, the aim was to evaluate the possible changes in important molecules and enzymes in the sphingolipid metabolic pathway in silicosis patients, supported by metabolomic and in silico methods. Analyses were performed on plasma samples collected from silicosis patients and compared with a control group. First, metabolites related to the sphingolipid pathway were identified using GC-MS-based untargeted metabolomic analyses. Targeted lipidomic analyses related to the sphingolipid pathway revealed N-palmitoyl-D-erythro-sphingosylphosphorylcholine, N-stearoyl-D-erythro-sphingosylphosphorylcholine, N-palmitoyl-D-erythro-sphingosine, N-stearoyl-D-erythro-sphingosine, N-arachidoyl-D-erythro-sphingosine, N-behenoyl-D-erythro-sphingosine and N-lignoseroil-D-erythro-sphingosine were measured by LC-MS/MS. Following these analyses, the levels of ceramidase, neutral sphingomyelinase, sphingosine kinase-1 and sphingosine-1-phosphate lyase-1 enzymes, which play an important role in the production of key molecules in the sphingolipid pathway, were evaluated using commercial kits. In addition, the possible interactions of SiO2 with important enzymes involved in sphingolipid metabolic pathways have been revealed in silico using molecular docking. Our results showed that sphingomyelin and ceramide levels were increased and enzyme levels were decreased in silicosis patients compared to the control group. Metabolomic studies supported our results by showing that different pathways, including fatty acid and sphingolipid metabolism, were altered in silicosis. Furthermore, the possible interaction between SiO2 and enzymes has been confirmed by molecular modelling. This study has shown that pathways related to sphingolipid metabolism are affected in silicosis. It is believed that these thesis studies may contribute to the understanding of the mechanisms in question, the development of different therapeutic approaches, the identification of the biomarker potential of molecules associated with the sphingolipid pathway for pneumoconiosis, including silicosis, and the better management of this progressive disease. However, more studies with a larger number of cases are needed.
Benzer Tezler
- Silikozis hastalarında oksisterol düzeylerinin değerlendirilmesi
Evaluation of oxysterol levels in silicosis patients
NESLİHAN AKSU
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SUNA SABUNCUOĞLU
- Silikozis hastalığı görülen işçilerde triptofan metabolitlerinin değerlendirilmesi
Evaluation of tryptophan metabolites in silicosis workers
MEHMET ARTÜRK
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Halk SağlığıIğdır Üniversitesiİş Sağlığı ve Güvenliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET NURİ ATALAR
- Kristal yapılı silikaya mesleksel maruziyetle karakterize silikoz hastalığı olanlarda genotoksik hasarın belirlenmesi
Determination of genotoxicity in silicotic patients characterized with occupational exposure to crystalline silica
ERCAN SATILMIŞ ÖZER
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
GenetikGazi ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. GONCA ÇAKMAK DEMİRCİGİL
- İşle ilişkili astım ve silikozis tanılı hastalarda oksidatif stres parametrelerinin ve genotoksik etkilerin değerlendirilmesi
Evaluation of oxidative stress parameters and genotoxic effects in patients with work-related asthma and silicosis
ÖZLEM KAR KURT
Doktora
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE NURŞEN BAŞARAN
- Kot kumlama işçiliği yapmış silikozisli hastaların on yıllık takip sonuçları
Ten year follow-up results of the patients with silicosis due to denim blasting
FADİME SULTAN ALBEZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
Göğüs HastalıklarıAtatürk ÜniversitesiGöğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. METİN AKGÜN