Nesprin-1 is required to maintain genomic stability and preventtumorigenesis
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- Tez No: 739772
- Danışmanlar: PROF. DR. ANGELİKA A. NOEGEL, PROF. DR. SİEGFRİED ROTH
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2013
- Dil: Almanca
- Üniversite: Universität zu Köln
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 119
Özet
Kernhüllenproteine haben eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Kernstruktur, Chromatinorganisation, Genregulation und bei Signaltransduktionsprozessen, und Mutationen in Genen, die für Kernhüllenkomponenten kodieren, wurden als primäre Ursache für eine Reihe von Erkrankungen und Krebs identifiziert. Nesprin-1 gehört zu einer Familie von multiisomeren Proteinen der Kernhülle, die von Spectrin Wiederholungen gekennzeichnet sind. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Nesprin-1 mit Nesprin-2 über Wechselwirkungen ihrer Spectrin Repeats miteinander interagieren. Weiterhin haben wir die Kernhüllenkomponenten in verschiedenen Tumor-Zelllinien analysiert und dabei festgestellt, dass die Nesprin-1-Spiegel stark reduziert und mit Veränderungen in weiteren Kernhüllenproteinen und anderen Kern-assoziierten Prozessen verbunden waren. Durch die Reduzierung der Mengen an Nesprin-1 durch einen RNAi-vermittelten Knockdown konnten wir diese Veränderungen in murinen und humanen Zelllinien reproduzieren. Diese Ergebnisse verweisen auf eine Schlüsselrolle für Nesprin-1 bei der Aufrechterhaltung der Kernmorphologie, Zentrosomenpositionierung, Struktur der Kernmembran, Organisation des Cytoskeletts und der zellulären Seneszenz. Bei der Suche nach neuen Nesprin-1- bindenden Proteinen identifizierten wir MSH2, MSH6 und DDB1 als Interaktionspartner, die Proteine von DNA-Reparaturwegen sind. In Übereinstimmung damit haben wir Veränderungen im Mismatch-Reparaturweg in Zellen mit niedrigen Nesprin-1-Spiegeln beobachtet. Wir haben auch eine erhöhte Anzahl von γH2AX Foci in Abwesenheit von exogenen DNA-Schäden festgestellt, wie es in Tumorzellen gesehen wird. Die Mengen der phosphorylierten Kinasen Chk1 und 2, die an Kontrollpunkten im Zellzyklus auftreten, waren in einer ähnlichen Weise Zusammenfassung 10 in Tumorzellen verändert und die Mengen an Ku70 waren niedrig und das Protein wurde nicht an die DNA nach HU Behandlung rekrutiert. Unsere Ergebnisse zeigen eine Rolle für Nesprin-1 im DNA-Reparaturweg und schlagen Nesprin-1 als neuartigen Regulator für Tumorentstehung und Genominstabilität vor. Der Verlust von Nesprin-1 könnte eine wichtige Rolle in der Tumorprogression spielen.
Özet (Çeviri)
Nuclear envelope (NE) proteins have fundamental roles in maintaining nuclear structure, cell signaling, chromatin organization and gene regulation, and mutations in genes encoding NE components were identified as primary cause of a number of age associated diseases and cancer. Nesprin-1 belongs to a family of multi-isomeric NE proteins that are characterized by spectrin repeats. Our results imply interactions between spectrin repeats and an interaction of Nesprin-1 with Nesprin-2. Furthermore, we analysed NE components in various tumor cell lines and found that Nesprin-1 levels were strongly reduced associated with alterations in further NE components. By reducing the amounts of Nesprin-1 by RNAi mediated knock down we could reproduce those alterations in mouse and human cell lines pointing towards a key role for Nesprin-1 in the maintenance of nucleus morphology, centrosome positioning, nuclear membrane structure, cytoskeleton organization, and cellular senescence. In a search for novel Nesprin-1 binding proteins we identified MSH2, MSH6, and DDB1 proteins of the DNA damage response pathway as interactors. We found alterations in the mismatch repair pathway in cells with lower Nesprin-1 levels. We also noticed an increased number of γH2AX foci in the absence of exogenous DNA damage as was seen in tumor cells. The levels of phosphorylated kinases Chk1 and 2 were altered in a manner resembling tumor cells and the levels of Ku70 were low and the protein was not recruited to the DNA after HU treatment. Our findings indicate a role for Nesprin-1 in the DNA damage response pathway and propose Nesprin-1 as novel regulator of tumorigenesis and genome instability. Loss of Nesprin-1 might play a significant role in cancer progression.
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