BRCA:Cohort-vs-TCGA: a webtool for comprehensive exploration and comparison of mutational landscape of breast cancer cohorts with TCGA-BRCA
BRCA:Cohort-vs-TCGA: meme kanseri kohortlarının mutasyon profillerinin kapsamlı incelenmesi ve TCGA-BRCA ile kıyaslanması için bir web aracı
- Tez No: 749554
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ÖZLEN KONU KARAKAYALI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 214
Özet
Çevrimiçi araçları kullanarak bağımsız meme kanseri (BRCA) kohortları arasındaki mutasyonel farklılıkların kapsamlı ve istatistiksel bir şekilde karşılaştırılması, somatik etkileşimlerin ve mutasyon imzalarının çeşitliliği konusundaki anlayışımızı geliştirmemize yardımcı olabilir. Bu tezde, bir meme kanseri kohortu ile TCGA-BRCA kohortu arasındaki mutasyonel karşılaştırma analizlerini araştırmacılar için erişilebilir kılan BRCA:Cohort-vs-TCGA adlı bir web aracı geliştirdim. BRCA:Cohort-vs-TCGA uygulaması, mutasyonel imza belirleme ve karşılaştırma, diferansiyel mutasyona uğramış gen ve yolak belirleme ve karşılaştırma, kansere neden olan gen tanımlama, ve somatik etkileşim tanımlama ve karşılaştırma yapmak için modüller içerir. Literatürde benzer amaçlarla oluşturulan uygulamalardan BRCA:Cohort-vs-TCGA karşılaştırmalı, istatistiksel ve imza ile ilgili özellikleri nedeniyle üstündür. Gustave Roussy Enstitüsü (IGR) metastatik meme kanseri kohortunu TCGA-BRCA kohortuyla karşılaştırmak için BRCA:Cohort-vs-TCGA uygulandığında, reaktif oksijen türleri kaynaklı olan, SBS17b ile benzer, ve yazarların orijinal analizinde gözden kaçan yeni bir mutasyonel imza tespit edildi. İlginç bir şekilde, SBS17b'nin katkısı, HER+ ve HR+ numunelerine kıyasla TNBC numunelerinde önemli ölçüde daha yüksekti. Diferansiyel olarak mutasyona uğramış gen analizi sonucunda, ESR1, FSIP2, ARMCX4 ve MALRD4 olmak üzere dört genin metastatik örneklere özgü olduğu bulgulandı. Bunlardan son ikisi BRCA:Cohort-vs-TCGA tarafından yapılan analizlere özeldi. Diferansiyel olarak mutasyona uğramış yolak analizi ise, DNA hasarı ile ilgili yolakların, NRF2 ve WNT yolağının diferansiyel mutasyonuna işaret etti. Yolak temelli analiz bu teze özgü olmakla beraber ne IGR kohortunun orijinal analizi ne de başkaları tarafından denenmiştir. Hipermutatör numunelerin analizlerindeki etkisi iyi belgelenmiş olup bu numunelerin içerdiği birçok passenger mutasyonların sonucu olduğu düşünülmektedir. Hipermutatör numunelerin çıkarılmasından sonra IGR kohortunun yeniden analizi farklı sonuçlar verdi. Örneğin, hipermutatör numunelerde çok sayıda bulunması nedeniyle ARMCX4'ün artık farklı şekilde mutasyona uğramadığı bulgulandı.. Diferansiyel olarak mutasyona uğramış yolakların yeniden analizi, tümü birden küçük olasılık oranına sahip olan Mismatch Repair - Core, LIN37 bağımsız P53 Hedefleri ve U5 olmak üzere üç yeni yolağın bulunmasıyla sonuçlandı. Bununla birlikte, bu sonuçlar, TCGA-BRCA kohortunda hipermutatörlerin varlığından etkilenmiş olabilir. İkinci vaka çalışmasında, kullanıcı tarafından seçilen bir gen, yani CHRNA5 ve TP53, için çıkarılan somatik etkileşimlerin, genleri önceliklendirmek ve filtrelemek için nasıl kullanılabileceğini gösterdim. Bu, CHRNA5 ve TP53'e karşı siRNA'a maruz bırakılan MCF7 hücrelerinin diferansiyel ekspresyon profilleri ile somatik etkileşimleri birleştirerek yapıldı. Buna göre, BRCA:Cohort-vs-TCGA, özel genlerin somatik etkileşimleriyle diğer yüksek verimli verisetlerini anlamdırmaya yardımcı olabilir
Özet (Çeviri)
Comparisons of mutational landscapes between independent breast cancer (BRCA) cohorts in a comprehensive and statistical manner using online tools are likely to help advance our understanding of the diversity of somatic interactions and mutational signatures. In this thesis I have developed a webtool called BRCA:Cohort-vs-TCGA, which makes the mutational landscape comparison between a breast cancer cohort and TCGA-BRCA cohort accessible to the general public. BRCA:Cohort-vs-TCGA app contains modules to conduct mutational signature identification and comparison, differentially mutated gene and pathway identification and comparison, driver gene identification, and somatic interaction identification and comparison. Among the applications generated for similar purposes in literature, BRCA:Cohort-vs-TCGA provides advantages because of its comparative, statistical, and signature related features. When BRCA:Cohort-vs-TCGA was applied to compare the Gustave Roussy Institute (IGR) metastatic breast cancer cohort with the TCGA-BRCA cohort, a unique to IGR mutational signature related to SBS17b, a reactive oxygen species associated signature, which was missed by the original analysis of the authors, was identified. Interestingly, contribution of SBS17b was significantly higher in TNBC samples when compared to HER+ and HR+ samples. Differentially mutated gene analysis identified four genes, namely, ESR1, FSIP2, ARMCX4 and MALRD4, of which the latter two were unique to re-analysis by BRCA:Cohort-vs-TCGA. Differentially mutated pathway analysis on the other hand pointed to the differential mutation of DNA damage related pathways, NRF2 pathway and WNT pathway. The influence of the hypermutator samples in Fisher's exact test based analyses is well documented, as a result of many spurious mutations these samples contain. Re-analysis of the IGR cohort after removal of the hypermutator samples showed ARMCX4 was no longer differentially mutated anymore. Re-analysis of the differentially mutated pathways resulted in identification of three pathways, namely Mismatch Repair - Core, LIN37 independent P53 Targets, and U5, all of which had an odds ratio of less than one. These results, however, could be biased by the presence of hypermutators in the TCGA-BRCA cohort. In the second case study, I have demonstrated how the extracted somatic interactions for a user selected gene, i.e., CHRNA5 and TP53, can be used to prioritize and filter genes. This was done by merging the somatic interactions with the differential expression profiles of MCF7 cells treated with siRNA against CHRNA5 and TP53. Accordingly, BRCA:Cohort-vs-TCGA can help annotate/enrich other high throughput data with somatic interactions of custom genes.
Benzer Tezler
- A web tool to explore, annotate and classify the Acibadem breast cancer cohort RNAseq data with gene signatures and clinical/mutation data, according to molecular subtypes
Acıbadem meme kanseri kohortu RNA-seq verilerini gen imzalari ve klinik/mutasyon verileriyle moleküler alt tiplere göre keşfetmek, betimlemek ve sınıflandırmak için bir web aracı
KÜBRA ÇALIŞIR
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyoistatistikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZLEN KONU KARAKAYALI
- TCGAnalyzeR: A web portal for visualization of pan-cancer molecular patient data
TCGAnalyzeR: Pan-kanser moleküler hasta verilerinin görüntülenmesi için bir web portalı geliştirilmesi
BAŞAK ABAK
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiBiyoinformatik Ana Bilim Dalı (Disiplinlerarası)
DR. ÖĞR. ÜYESİ TUĞBA SÜZEK
- Makine öğrenmesi yöntemleriyle kanser ile ilgili yeni biyobelirteçlerin tespit edilmesi
Identification of novel systems biomarkers for cancer diagnosis using machine learning techniques
FIRAT KURT
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolMarmara ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA AĞAOĞLU
PROF. DR. KAZIM YALÇIN ARĞA
- Over kanserli aile bireylerinde tüm genom mirna moleküllerinin araştırılması
Investigation of whole genome mirna molecules in ovarian cancer patients and their family members
ŞEREF BUĞRA TUNÇER
- BRCA mutasyon taşıyıcısı monozigotik ikizlerde genom düzeyinde metilasyon profillerinin araştırılması
Investigation of genomic methylation profiles in BRCA mutation carrier monozygotic twins
ÖZGE ŞÜKRÜOĞLU ERDOĞAN
