Geri Dön

Role of astrocytic glycogen in delirium pathogenesis

Deliryum patogenezinde astrositik glikojenin rolü

PDF İndir

  1. Tez No: 752969
  2. Yazar: ESRA ÖZKAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. YASEMİN ÖZDEMİR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Nöroloji, Neurology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Nörobilim Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 121

Özet

Giriş: Deliryum hastanede yatan hastalarda çok sık tanı koyulan akut nöropsikiyatrik bir sendromdur. Bir deliryum atağı geçirmek, bağımsız bir değişken olarak mortalite ve demans riskini arttırmaktadır. Yaygınlığına ve ciddi sonuçlarına rağmen deliryum patogenezi henüz aydınlatılamamıştır. Sistemik inflamasyon, hipoglisemi ve uyku deprivasyonu deliryuma neden olabilen tablolardan bazılarıdır. Ayrıca birkaç faktörün aynı anda bulunmasının deliryum riskinde daha da artışa neden olduğu bilinmektedir. Beyinde astrositlerde depolanan glikojen hipoglisemik durumlarda ya da artmış glutamaterjik uyarım esnasında nöronların kullandığı önemli laktat kaynaklarından biridir. Glikojenin ayrıca sinaptik plastisite ve uzun süreli hafıza oluşumunda da rol oynadığı bilinmektedir. Beyinde glikojen depolarının boşalmasına neden olan uyku deprivasyonu deliryum için de bir risk faktörüdür. Tüm bunlar göz önüne alındığında astrositik glikojenin kullanılamaması deliryumu tetikleyen ya da kötüleştiren faktörlerden biri olabilir. Amaç: Bu tez çalışmasında ilk olarak, astrositik glikojenin deliryum patogenezindeki rolünü araştırmayı amaçladık. Ek olarak bir glikoz tedavi grubu da dahil ederek, dışarıdan glikoz verilmesinin glukojen yıkımının engellenmesine beğlı bulguları düzeltip düzeltmeyeceğini göstermek istedik. Son olarak hayvanları bir ay takip ederek modelimizin geç kognitif hasar yapıp yapmadığını ortaya koymayı amaçladık. Yöntem: Çalışmamıza 14 aylık 74 erkek C57 ırkından fare dahil edildi. Deliryum modelinden bir hafta önce bütün hayvanlara intraserebroventriküler kanül yerleştirildi. Intraperitoneal LPS (0.33mg/kg) uygulamasından bir saat önce DAB+LPS grubuna 2µl 5.9M DAB enjekte edildi. Kontrol ve yalnız LPS alan gruba ise ayı hacimde steril salin verildi. Glukoz tedavisi LPS enjeksiyonları ile birlikte ve 2,5 saat sonra olmak üzere iki kez 2mg/kg D-glukoz uygulanması ile sağlandı. İlk 24 saatte açık alan, gömülmüş yemek ve Y-labirenti testleri uygulandı ve bu testler bir ay sonra yeni objeyi tanıma testi ile beraber tekrarlandı. Ayrıca kan şekeri, IL-1β, laktat, glukagon, insulin, amiloid β 1-41, total ve fosforile TAU seviyeleri ölçüldü. Ek olarak beyindeki glukojen depolarının gösterilmesi için PAS boyaması yapıldı. Astrosit ve nöron sayıları ile sırasıyla GFAP ve Neun immünfloresan boyamaları ile ölçüldü. Bulgular: Deliryum modelinden sonraki 3-6 saat içinde DAB+LPS grubu sadece LPS alan gruba göre davranış testlerinde daha kötü performans gösterdi. Glukoz tedavisi bu DAB'a bağlı kötüleşmeden korudu. Kan şekeri, LPS alan tüm gruplarda ilk gün kontrollere göre düşüktü ancak sadece DAB alan grupta 4. saatte kontrollerden yüksek ölçüldü. Glukoz tedavisi hipoglisemiden korumamakla beraber süresini kısalttı. PAS pozitif boyanan alan sadece DAB alan grupta artmıştı. Glukoz tedavi grubunda ise hem PAS pozitif boyanan alan korunmuş, hem de hipokampüs laktat seviyesi azalmış olarak bulundu. Plazma IL-1β seviyesi sadece LPS alan grupta yüksek ölçüldü. Bununla beraber, bütün DAB verilen gruplarda hipokampüs IL-1β seviyeleri azalmıştı. Son olarak birinci günün sonunda GFAP expresyonu kontroller hariç tüm gruplarda hipokampüs ve glia limitansta artmış olarak bulundu. Kronik dönemde, sadece DAB+LPS grubu kontrollere göre hafıza testlerinde kötü performans gösterdi. Neun işaretli alan sayısında fark saptanmamakla beraber, bu grubun hipokampüs ağırlıkları azalmış ayrıca beyin Aβ 1-42 protein seviyesi artmıştı. Ayrıca glia limitansta GFAP expresyonu halen artmış olarak korunuyordu. Sonuç ve Yorum: Bu çalışmada, yaşlı farede LPS ile tetiklenen kognitif bulguların, beyinde astrositik glikojen kullanımının engellenilmesi ile kötüleştiği gösterilmiştir. Ayrıca bir ay sonra DAB+LPS grubu halen kontrollere göre daha kötü kognitif performans göstermiş ve beyinlerinde nörodejenerasyonu işaret eden değişiklikler olduğu saptanmıştır. Glikoz tedavisi DAB ile indüklenen kognitif kötüleşmeden hem akut hem kronik dönemde koruyucu olmuştur. Sonuç olarak, sistemik bir inflamasyon anında beyinde glikojen kaynaklı bir laktat eksikliği olması, dekompansasyona ve deliryum atağına bağlı bulguların kalıcı olmasına yol açmaktadır.

Özet (Çeviri)

Background: Delirium is an acute neuropsychiatric syndrome that is very common in hospitalized patients. Also, a delirium episode independently increases the risk of post-discharge mortality and dementia. However, with this high prevalence and deleterious outcomes, the clear pathogenesis of delirium has not been explained yet. Systemic inflammation, hypoglycemia, and sleep deprivation can trigger delirium, among other causes, and the coexistence of multiple risk factors further increases the delirium risk. The brain astrocytic glycogen is a vital lactate donor for neurons under hypoglycemic conditions and glutamatergic excitation. And glycogen is necessary for synaptic plasticity and long-term memory formation. Sleep deprivation decreases the astrocytic glycogen content and is also a risk factor for delirium. Thus, the unavailability of astrocytic glycogen may induce or exacerbate a delirium episode. Aim: In this thesis project, we first aimed to investigate the role of astrocytic glycogen in delirium pathogenesis. Furthermore, we included a glucose treatment group to study if exogenous glucose replacement reverses the adverse effects of inhibition of glycogen degradation. Finally, we followed animals for one month to show if our model leads to late cognitive decline. Methods: Our study included 14 months old 74 male C57 mice. One week before the delirium model induction, an intracerebroventricular cannula was placed. The DAB+LPS group received 2µl of 5.9M DAB one hour before the intraperitoneal LPS (0.33mg/kg) challenge. The controls and LPS-only groups were injected with the same amount of sterile saline. Glucose treatment was done with 2mg/kg D-glucose with LPS injections and another dose after 2.5 hours. Open field, buried food, and Y-maze tests were conducted in the first 24 hours and repeated one month later with a novel object recognition test. Blood glucose, IL-1β, lactate, glucagon, insulin, amyloid β 1-41, and total and phosphorylated TAU levels were measured. Also, PAS staining was conducted to quantify glycogen, GFAP, and Neun immunofluorescence stainings for astrocyte and neuron numbers. Results: The DAB+LPS group show worse behavioral test performance at the first 3-6 hours of delirium model induction than the LPS-only group. And the glucose replacement mitigated the acute worsening due to DAB injection. The blood sugar was significantly lower in LPS treated groups than in controls in all the measurements up to 24 hours. Noteworthy, the solely DAB injection led to hyperglycemia in the 4th hour. The glucose replacement could not resolve but shortened the duration of LPS-induced hypoglycemia. The PAS-positive area was preserved in the DAB-only group. Moreover, not only the PAS-positive area was held, but the hippocampal lactic acid levels were also lower in the glucose treatment group. The plasma IL-1β levels were increased in the LPS-only group at the 24th hour. On the other hand, IL-1β levels were attenuated in all the DAB-received groups in the hippocampal homogenates. Finally, the GFAP expression in astrocytes was upregulated in the hippocampus and glia limitans except for controls. One month later, the DAB+LPS group showed cognitive impairments in memory tests compared to controls but not the LPS only or glucose treatment groups. We did not detect a significant decrease in the number of neurons (the percentage of Neun stained area), but they have a smaller hippocampus and an increased amount of Aβ 1-42 protein. Finally, the GFAP fluorescent intensity was still pronounced in the DAB+LPS group in glia limitans. Conclusion and Comment: This study demonstrated that inhibition of utilization of astrocytic glycogen increased the LPS-induced cognitive impairments in aged mice. One month later, the DAB+LPS group still had a worse cognitive profile than the controls, along with structural changes suggesting neurodegeneration. Glucose treatment reverses the DAB-induced cognition worsening in acute and chronic phases. Thus, the simultaneous presence of an inflammatory insult and glycogen-derived lactate insufficiency may lead to decompensation and permanent damage after a delirium episode.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    86379

    Kainik asitle oluşturulan epilepsi modelinde glial reorganizasyonun immünohistokimyasal olarak gösterilmesi

    Başlık çevirisi yok

    NEŞE TUNCER

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    1999

    NörolojiMarmara Üniversitesi

    Nöroloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CANAN AYKUT BİNGÖL

  2. Tez No

    131761

    Astrositomlarda progesteron reseptörü ve Ki-67'nin tümör diferansiasyonu ve biyolojisi ile ilişkisi

    The relation of progesterone receptor and Ki-67 with tumor differentiaton and biology in astro cytomas

    AYCAN ARDIÇ KARAOĞLAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2003

    PatolojiÇukurova Üniversitesi

    Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SUZAN ZORLUDEMİR

  3. Tez No

    402972

    Identification of astrocytic factors that could play a role in myelination

    Başlık çevirisi yok

    HÜLYA KIRAY

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Veteriner HekimliğiThe University of Glasgow

    PROF. SUE BARNETT

  4. Tez No

    555483

    Role of exosomes in malignant transformation of astrocytes

    Astrositlerin malign dönüşümünde eksozomların rolü

    EZGİ TAŞKAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    NörolojiYeditepe Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FİKRETTİN ŞAHİN

  5. Tez No

    330084

    Astrositlerin, fare beyni kesitlerinde ekstrselüler potasyum iyonlarıı tampolama fonsiyonlarının analizi

    Analysis of potassium buffering properties of astrocytes in mouse brain slices

    BERAT SEMİHCAN ŞERMET

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    BiyofizikMarmara Üniversitesi

    Biyofizik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÜNSELİ AYŞE GARİP

Geri Dön