Geri Dön

Karaciğer kanseri tedavisine yönelik aktif hedefli nanopartikül ilaç taşıyıcı sistemin hazırlanması, in vitro-in vivo değerlendirilmesi üzerine çalışmalar

Studies on the preparation of an active targeted nanoparticle drug delivery system for the treatment of liver cancer, in vitro-in vivo evaluation

PDF İndir

  1. Tez No: 757745
  2. Yazar: MİNE DİRİL
  3. Danışmanlar: PROF. DR. HATİCE YEŞİM KARASULU
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 356

Özet

Günümüzde karaciğer kanser tedavisinde, kanser evrelerine ve lokalizasyonuna bağlı olarak çeşitli tedavi yöntemleri kullanılmaktadır. Karaciğer kanseri tedavisinde; Doksorubisin Hidroklorür, Sorafenib, Floksuridin, Sisplatin, 5-florurasil gibi ilaçlar klasik kemoterapi uygulamalarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak, bu ilaçlar ile uygulanan geleneksel tedavi sonrasında, sağlıklı hücreler üzerine de toksik etki sıklıkla görülmektedir. Yaygın olarak kullanılan Doksorubisin Hidroklorür etkin maddesinin başta kardiyotoksisite olmak üzere, myelosupresyon, nöropati, el-ayak sendromu, kusma, bulantı, saç dökülmesi gibi birçok yan etkisi olduğu bilinmektedir. Bu nedenle Doksorubisin Hidroklorür'ün bu yan etkilerini ortadan kaldırabilecek ve aynı zamanda da karaciğer kanserine yönelik etkin bir tedavi sağlayabilecek ilaç taşıyıcı sistem geliştirilmesi oldukça önemlidir. Kanser tedavilerinde aktif hedeflemenin, ilaçların spesifik hücre tiplerine taşınmasını sağlayarak terapötik etkiyi arttırdığı bilinmektedir. Bu mekanizmada ilaç hücre içerisine yüksek konsantrasyonda ulaşabilmekte, bunun aksine hedef olmayan bölgelere minimum düzeyde ulaşarak düşük toksisite yaratmaktadır. Aktif hedefleyici molekül olan Glisirretinik asit'in hepatoselüler karsinomaya karşı hücre döngüsünü durdurduğu, otofajini indüklediği ve immünosupresyonun apoptozunu azalttığı yapılan çalışmalarca gösterilmiştir. Bununla birlikte, Glisirretinik asit ile modifiye edilmiş nano taşıyıcıların karaciğer hedefleme verimliliğini önemli ölçüde artırabileceği ve karaciğer kanseri gelişimini inhibe edebileceği de çalışmalarda bildirilmiştir. Bu nedenle aktif hedefli molekül olan Glisirretinik asit konjügasyonu ile sağlıklı dokuların etkin madde ile etkileşmesinin önüne geçilerek tedavi etkinliğinin artması ve yan etkilerin azaltılması sağlanmıştır. İlaç taşıyıcı sistemlerden lipozomal sistemler, vücudun temel bileşeni olan fosfolipitlerden oluşan, vücutta immünojenik ve toksik etki göstermeyen taşıyıcı sistemlerdir. Bir diğer üstünlükleri ise enkapsüle ilacın absorpsiyon, biyodağılım ve klerensini değiştirerek ilacın farmakokinetiğini değiştirebilmeleridir. Lipozomal sistemler gibi veziküler nanotaşıyıcıların vücuda uygulanmalarına takiben Retikoendoteriyal sistem (RES) organları tarafından tutulmaları nedeniyle, hedef dokuya ulaşılabilirlikleri ve hedef hücreler tarafından tutulumları azalmaktadır. Fakat nanopartiküllerin yüzey özellikleri modifiye edilerek kan dolaşımındaki stabiliteleri ve kalış süreleri arttırılabilmektedir. Bu amaçla tez çalışmamızda, 1,2-distearol-sn-glisero-3-fosfoetanolamin-N-[amino(polietilen glikol)-2000] (DSPE-PEG 2000) kullanılarak pegilasyon yöntemi ile sterik stabilizasyon sağlanmış ve antijenler marofaj ve nötrofiller tarafından fagositozunu engelleyerek lipozomal ilaç taşıyıcı sistemin dolaşımda kalış süresi arttırılmıştır. Lipozomların raf ömrünü sınırlayan fiziksel ve kimyasal stabilite problemleri; fosfolipit hidrolizi, fosfolipit oksidasyonu ve bunlara bağlı olarak agregasyondur. Lipozomal ilaç taşıyıcı sistemlerin stabilite problemlerinin üstesinden gelebilmek adına disperse edildiğinde lipozomal kolloidal sistem oluşturan prolipozomal ilaç taşıyıcı sistemler geliştirilmiştir. Karaciğer kanseri tedavisinde geleneksel kemoterapide gözlenen olumsuzlukları elimine etmek ya da en aza indirgemek amacıyla, karaciğer hücrelerine aktif hedeflendirilmiş Doksorubisin Hidroklorür içeren liyofilize pegile prolipozom formülasyonu tasarlamak; hücresel düzeylere ilaç taşınmasının artması, düşük dozlarda etkin ve güvenli tedavinin sağlanması, ilacın toksik ve immunojenik özelliklerinin en aza indirilerek sağlıklı dokulara zarar vermeden hedef bölgede istenilen düzeyde farmakolojik etkiyi elde etmek adına oldukça önemlidir. Ayrıca geliştirilmiş Doksorubisin Hidroklorür içeren aktif hedefli pegile prolipozomal ilaç taşıyıcı sistemlerle, ticari formülasyona göre raf ömrünün uzatılması da söz konusu olabilecektir.

Özet (Çeviri)

Recently, various treatment methods have been used in the treatment of liver cancer, depending on the cancer stages and localization. In the treatment of liver cancer, drugs such as Doxorubicin, Sorafenib, Floxoridine, Cisplatin, 5-fluorouracil are widely used in traditional chemotherapy applications. However, after traditional treatment with these drugs, toxic effects on healthy cells are frequently observed. It is known that the active ingredient of Doxorubicin Hydrochloride, which is widely used, has many side effects such as cardiotoxicity, myelosuppression, neuropathy, hand-foot syndrome, vomiting, nausea, hair loss. For this reason, it is very important to develop a drug delivery system that can eliminate these side effects of Doxorubicin Hydrochloride and at the same time provide an effective treatment for liver cancer. It is known that these systems with active targeting have a greater therapeutic effect compared to the free drug molecule, which enables the transport of active targeting drugs to specific cell types in cancer treatments. In this mechanism, the drug is able to reach the cell in high concentration, on the contrary, it reaches the non-target regions at a minimum level, creating low toxicity. Studies have shown that Glycyrretinic acid, which is an active targeting molecule, stops cell cycle against hepatocellular carcinoma, induces autophagy and reduces apoptosis of immunosuppression. However, studies have also reported that Glycyrretinic acid-modified nanocarriers can significantly increase liver targeting efficiency and inhibit liver cancer development. For this reason, the interaction of healthy tissues with the active substance is prevented by conjugation of glycyrrhizic acid, which is an active target molecule, thus increasing the effectiveness of the treatment and reducing the side effects. Among the drug delivery systems, liposomal systems are carrier systems that are composed of phospholipits, which are the main components of the body, and that do not show immunogenic and toxic effects in the body. Another advantage is that it can change the pharmacokinetics of the encapsulated drug by changing its absorption, biodistribution and clearance. Since vesicular nanocarriers such as liposomal systems are retained by the RES (Reticoendotherial system) organs following their application to the body, their accessibility to the target tissue and their uptake by target cells decrease. However, by modifying the surface properties of nanoparticles, their stability and residence time in the blood circulation can be increased. For this purpose, in our thesis study, steric stabilization will be achieved by pegylation method using DSPE-PEG 2000 and the residence time of the liposomal drug delivery system in the circulation is increased by preventing the phagocytosis of antigens by marophages and neutrophils. Physical and chemical stability problems that limit the shelf life of liposomes; phospholipit hydrolysis and aggregation. In order to overcome the stability problems of liposomal drug delivery systems, proliposomal drug carrier systems that form a liposomal colloidal system when dispersed have been developed. In the treatment of liver cancer, to design a lyophilized pegylated proliposome formulation containing active targeted doxorubicin to liver cells in order to eliminate or minimize the adverse effects observed in conventional chemotherapy; Increasing drug transport to cellular levels, providing effective and safe treatment at low doses, minimizing the toxic and immunogenic properties of the drug are very important in order to obtain the desired pharmacological effect in the target area without effecting healthy tissues. In addition, it may be possible to extend the shelf life with the developed Doxorubicin Hydrochloride-containing active-targeted pegylated proliposomal drug delivery systems compared to the commercial formulation.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    374353

    Systems biology approach for targeted therapy of liver cancer pi3k/akt/mtor pathway inhibitors: an ally or rival for sorafenib

    Karaciğer kanseri tedavisine sistem biyolojisi yaklaşımı pı3k/akt/mtor sinyal yolağı inhibitörleri: sorafenib'e müttefik veya rakip

    TÜLİN ERŞAHİN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. RENGÜL ÇETİN ATALAY

  2. Tez No

    867050

    Assessment of the effects of melatonin on the funtional deficits induced by cellular stress in obese donor derived mesenchymal STEM cells

    Melatonin'in obez donor mezenkimal kök hücrelerinde hücresel strese bağlı olarak oluşan fonksiyon bozuklukları üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi

    ECE GİZEM POLAT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyolojiHacettepe Üniversitesi

    Kök Hücre Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FATİMA SUSANNA FAUSTINA AERTS KAYA

  3. Tez No

    637790

    Arı zehrinin karaciğer ve metastatik meme kanseri hücrelerindeuzun vadede sitotoksik etkisinin incelenmesi

    Investigation of the long-term cytotoxic effect of bee venom onliver and metastatic breast cancer cells

    SİNAN TETİKOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Moleküler TıpKaradeniz Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ SELCEN ÇELİK UZUNER

  4. Tez No

    670443

    Antikanser etkili 2,4-diaminopirimidin türevi bileşiklerin sentezleri ve etki mekanizmalarının incelenmesi üzerine çalışmalar

    Studies on the synthesis and anticancer activity of novel 2,4-diaminopyrimidine derivatives

    DENİZ LENGERLİ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERDEN BANOĞLU

  5. Tez No

    247624

    Metotreksat kullanımı sonrası alimenter sistemde oluşan mukozit üzerine ghrelinin etkileri

    Effects of ghrelin on gastrointestinal mucositis due to methotrexate

    ZATİGÜL ŞAFAK TAVİLOĞLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıMarmara Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SU GÜLSÜN BERRAK

Geri Dön