Determination of the biological activity of complexes formed with PT(II) and 2-pyrimidinethiol using QSAR method based on quantum chemistry
Pt(II) ve 2-pirimidintiyol ile oluşturulan komplekslerin biyolojik aktivitelerinin kuantum kimyasina dayalı QSAR yöntemi ile belirlenmesi
- Tez No: 765092
- Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE MORKAN, PROF. DR. İZZET MORKAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bolu Abant İzzet Baysal Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 147
Özet
Çalışmada ilaç tasarımı konusunu teorik ve bilgisayarlı kimya hesaplamaları ile ele alındı. Temel olarak platin temelli ilaçların geliştirilmesi hedeflendi. Ligand temelli ve yapı temelli ilaç geliştirme yöntemleri bu çalışmada ana başlık olarak seçildi. A2780 insan ovaryum kanser geni üzerine yapılan çalışmalardan 154 adet platin içeren kompleks literatürden ligand temelli ilaç geliştirme için seçildi. Hesaplamaların sonucunda, geometrik optimizasyonlarda kullanılacak DFT metodu olarak HCTH407P ve temel set ise ZORA relativistik tam elektron olarak seçildi. NMR, kuantum mekanik ve PaDEL'den olmak üzere yaklaşık 1400 tanımlayıcı hesaplandı. Hesaplanan tanımlayıcılar ile kantitatif yapı-aktivite ilişkisi (QSAR) hesaplamalarından çoklu doğrusal regresyon (MLR) yöntemi kullanılarak tüm gruplar için modeller oluşturuldu. Bu modeller, OECD'nin dört prensibi ile doğrulandı. Platin ile biyolojik olarak aktifliği bilinen 2-pirimidintiyol ligandı arasında oluşturulan 30 adet yeni ilaç adayı bileşiklerde uygulandı. Bunun sonucunda, 11 adet bileşiğin sitotoksisitesi düşük bulundu ve potansiyel ilaç adayları olarak belirlendi. Yapı temelli ilaç geliştirmede ise, metal içeren moleküllerin kanserde nihai hedeflerden olan DNA ile etkileşimleri incelendi. Burada metal içeren bileşiklerin bu sisteme entegresinin zorluklarının üstesinden gelindi. Hesaplamaların daha hızlı olabilmesi için metal atomu üzerinde bağa katılmayan elektronları deaktif eden efektif çekirdek temel set (ECP) kullanıldı. Ligand temelli ilaç tasarımındaki gibi en iyi en iyi DFT metodu OLYP, ECP için HayWadt, metal temel set için LanL2TZ ve diğer atomlar için def2-TZVP seçildi. Daha sonra, DNA oluk bağlanması inceleneceği için düzlemsel ve sadece taşıyıcı ligandlardan oluşan +2 yüklü platin ile 2-merkaptoprimidin kompleksleri oluşturuldu. Bu kompleksler ile 4 ayrı grupta 21 adet biyolojik aktif fonksiyonel grup kullanılarak meydana getirilen toplamda 84 adet kompleks ile moleküler yerleştirme hesaplamaları yapıldı. Her bir gruptan en iyi poza sahip kompleksler seçildi. En iyi pozlardaki metal içeren kompleksler sulu sistemde 100ns'lik simülasyonlara tabi tutuldu. Simülasyonlar sonucunda, yapılardaki moleküller arası etkileşimler ve bağlanma afiniteleri detaylıca incelendi.
Özet (Çeviri)
In the study, the subject of drug design was handled with theoretical and computerized chemistry calculations. Ligand-based and structure-based drug development methods were chosen as the main topic in this study. From studies on the A2780 human ovarian cancer gene, 154 platinum-based complexes were selected from the literature for ligand-based drug design. As a result of the calculations, HCTH407P was chosen as the DFT method to be used in geometric optimizations, and the basis set was ZORA relativistic full electron. Approximately 1400 descriptors were calculated taken from NMR, quantum mechanics, and PaDEL. Models were created for all groups using the multiple linear regression (MLR) method from the quantitative structure-activity relationship (QSAR) calculations together with the calculated descriptors. These models were validated with the four principles of the OECD and applied to 30 new drug candidate compounds formed together with platinum and the known biologically active 2-pyrimidinethiol ligand. As a result, 11 compounds were found to have low cytotoxicity and were identified as potential drug candidates. In structure-based drug development, the interactions of metal-containing molecules with DNA, which is one of the ultimate targets in cancer, were investigated. Here, the difficulties of integrating metal-containing compounds into this system were overcome. An effective core basis set (ECP), which deactivates core electrons on the metal atom, was used to make the calculations faster. As in ligand-based drug design, OLYP was chosen as the best DFT method, HayWadt for ECP, LanL2TZ for metal basis set, and def2-TZVP for other atoms.Since, DNA groove binding was examined, planar and +2 charged platinum and 2-pyrimidinethiol complexes consisting only of carrier ligands were formed. Molecular docking calculations were made with a total of 84 complexes composed of 21 biologically active functional compounds in 4 different groups with these complexes. The complexes with the best pose were selected from each group. The metal-containing complexes in the best exposures were subjected to 100ns simulations in the aqueous system. As a result of the simulations, the intermolecular interactions and binding affinities in the structures were examined in detail.
Benzer Tezler
- Yeni vic-dioksimlerin sentezi ve reaksiyonları
Synthesis and characterisation of three new vic-dioximes and their metal complexes
ZEHRA ALTUNTAŞ BAYIR
- Polygala major jacq. bitkisinin antioksidan ve antibakteriyel özelliklerinin araştırılması
Investigation of antioxidant and antibacterial properties of Polygala major jacq.
LANA ARIF ALI ALI
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyokimyaSakarya ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEMRA YILMAZER KESKİN
- Glukoz oksidaz enziminin polimerler ile üçlü komplekslerinin hazırlanması ve kararlılıklarının incelenmesi
Preparation of triple complexes of glucose oxidase with polymers and investigation of their stabilities
ECEM BAYKAL
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
BiyokimyaYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MELDA ALTIKATOĞLU YAPAÖZ
- Tiyazol sübstitüe ftalosiyaninlerin sentezi ve biyosensör özelliklerinin incelenmesi
Synthesis of thiazole substituted phthalocyanines and investigation of their biosensor properties
FARUK DEMİR
- Silver nanoparticles doped antimicrobial biocomposite for hydrogen peroxide biosensor
Gümüş nanopartikül katkılı antimikrobiyal biyokompozit ile hidrojen peroksit biyosensörü
EYLEM ÇAĞRICAN GÖK
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZGÜL KELEŞ