İrinotekan ve STAT3 inhibitörü yüklü PLGA-PEG nanopartiküllerinin küçük hücreli akciğer kanserine aktif hedeflendirilmesi ve In vivo-In vitro değerlendirilmesi
Active targeting of irinotecan and STAT3 inhibitor loaded PLGA-PEG nanoparticles to small cell lung cancer and In vitro-In vivo evaluation
- Tez No: 774336
- Danışmanlar: PROF. DR. SEMA ÇALIŞ, DOÇ. DR. KIVILCIM ÖZTÜRK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 240
Özet
Akciğer kanseri(AK) kansere bağlı ölümlerde ilk sırada, görülme sıklığı açısından ise her iki cinsiyette de ikinci sırada yer almaktadır. Tüm AK vakalarının %13-15'ini oluşturan küçük hücreli akciğer kanseri(KHAK), tedavisinin zorluğunun yanında, çok hızlı ilerlemektedir. Teşhis öncesi metastaz oluşturmuş olma oranı yüksektir.İrinotekan; meme, akciğer kanseri gibi kanser türlerinde yüksek miktarda eksprese edilen topoizomeraz I enzimini inhibe ederek, DNA zincirlerinin kırılmasını indükleyip DNA replikasyonunu bozan bir antikanser moleküldür. Karaciğer ve tümörde, temelde karboksilesteraz enzimiyle, 100-1000 kat daha aktif formu olan SN-38'e dönüşmektedir. İrinotekanın tümöre ulaşmadan SN-38'e dönüşmesi, toksisitesi ve etkinliğinde heterojenliğe neden olmaktadır. Araştırmalar, Sinyal İletici ve Transkripsiyon Aktivatörü-3(STAT3) isimli transkripsiyon faktörünün bir çok insan kanser hücre hattında sürekli aktivasyon gösterdiği, kanserin gelişme ve ilerleme aşamalarında etkili olmakla kalmayıp; kanser hücrelerinin canlılığını sürdürmesi, immün sistem baskılanması ve anjiyogeneze de katkıda bulunduğunu göstermiştir.Bu nedenle, STAT3 inhibisyonu güncel bir kanser tedavisi yaklaşımı olarak araştırılmaktadır. Gerçekleştirdiğimiz ön çalışmalarda KHAK hücrelerinde STAT3 yolağının oldukça aktif olduğu gösterilmiştir. Tez kapsamında,Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu(FDA) tarafından onaylı poli(laktik-ko-glikolik asit)(PLGA) polimerinin, poli(etilen glikol)(PEG) ile modifiye edilmiş formuyla nanopartiküllerin hazırlanması ve yüzeylerinin anti-CD56 monoklonal antikoruyla konjuge edilerek tümöre hedeflendirme amaçlanmaktadır. CD56, KHAK hücrelerinin yüzeyinde yüksek düzeyde bulunan bir membran molekülüdür. Nanopartiküllere irinotekan ve uygun bir STAT3 inhibitörü enkapsüle edilerek; irinotekanın farmakokinetik özellikleri geliştirilecek, sağlıklı dokularda toksik/yan etki oluşumu engellenecek, irinotekan-SN38 dönüşümü hedeflendirme ve kontrollü salım sayesinde büyük ölçüde tümör dokusunda gerçekleşecektir. Nanopartiküllerin in vitro-in vivo karakterizasyonu gerçekleştirilecektir. En agresif klinik tabloya sahip akciğer kanseri KHAK tedavisinde; klinik uygulamada kabul görebilecek bir nanopartiküler sistemle, kemoterapötik madde-inhibitör kombinasyonunun tümöre hedeflendirilmesinin etkinliği araştırılacaktır.
Özet (Çeviri)
Lung cancer is the leading cause of death in cancer related deaths and is in the second most common cancer type in both sexes. Around %13-15 of all lung cancer cases consist of small cell lung cancer (SCLC) which advances rapidly and is hard to treat. It is most likely to have formed metastasis in advance of diagnosing the disease. Irinotecan inhibits the topoisomeras-I enzyme which is highly expressed in some cancer types such as breast cancer and lung cancer and thus, induces DNA strand breakage and disturbs DNA replication. In liver and inside the tumor, it transforms to SN-38, which is a 100-1000 fold more active form than irinotecan, mainly by carboxylesterase enzyme. Transformation of irinotecan to SN-38 before reaching the tumor causes heterogeneity in efficacy and toxicity. Research showed that a transcription factor named signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is constantly active in various human cancer cell lines and is effective in promotion and progression phases. Additionally it contributes to the continuity of cell viability, suppression of the immune system and angiogenesis. Therefore, STAT3 inhibition is currently being investigated as a cancer treatment approach. In our preliminary studies, it was shown that STAT3 pathway is highly active in SCLC cells. In the scope of this thesis, Food and Drug Administration (FDA) approved polyethylene glycol (PEG) modified poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) nanoparticles will be prepared and targeted to the tumor by conjugating anti-CD56 monoclonal antibody to their surface. CD56 is a membrane molecule that is highly expressed at the surface of SCLC cells. By encapsulating irinotecan and a suitable STAT3 inhibitor into the nanoparticles; pharmacokinetic properties of irinotecan will be enhanced, side effects to healthy cells and tissues will be eliminated, irinotecan-SN38 transformation will actualize mainly in the tumor by means of targeting and controlled release. Nanoparticles will be characterized in vitro and in vivo. Using a clinically acceptable nanoparticulate system, treatment efficacy of actively targeting a chemotherapeutic agent-inhibitor combination to the clinically most aggressive lung cancer type, SCLC, will be evaluated.
Benzer Tezler
- Kolorektal kanser hücreleri üzerine (In vitro) irinotecan ve kukurbitasin I kombine tedavisinin etkisi
The effect of the combined therapy, irinotecan and cucurbitacin I, on colorectal cancer cells (In vitro)
ZÜBEYDE TANRIVERDİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Eczacılık ve Farmakolojiİnönü ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. SONGÜL ÜNÜVAR
PROF. DR. MÜMTAZ İŞCAN
- Antikanser ilaçların nöron ve glioblastoma multiforme kanser kültüründe glutamat taşıyıcıları ve reseptörleri üzerindeki etkileri
The evaluation of anticancer drugs effect on glutamate receptor and transporters of neuron and glioblastoma multiforme cells culture
ALİ TAGHİZADEHGHALEHJOUGHİ
Doktora
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU
- Metformin hcl/irinotekan yüklü plga nanopartiküllerinin glioblastoma multiforme üzerindeki etkilerinin in vivo ve in vitro olarak değerlendirilmesi
In vitvo and in vivo evaluati̇on of the effect of metformin hcl/irinotecan loaded plga nanoparti̇cles on glioblastoma multi̇forme
ALİ TAGHİZADEHGHALEHJOUGHİ
Doktora
Türkçe
2015
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiNanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU
- Kolon kanseri hastalarında UDP-glukuronosiltransferaz ve timidilat sentaz fonksiyonel varyantlarının kemoterapi toksisitesi ile ilişkisi
The investigation of the relationship between the UDP-glucuronosyl transpherase and thymidylate synthase functional variants and chemotherapy toxicity on colon cancer patients
ALLİSON PINAR ERONAT
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
Biyolojiİstanbul ÜniversitesiDeneysel Tıp Araştırma Bölümü
PROF. DR. OĞUZ ÖZTÜRK
- Epidermal büyüme faktörü reseptör inhibitörleri setuksimab ve panitumumabın etkililiği ve güvenliliğinin karşılaştırılmasına ilişkin meta-analiz çalışması
A meta analysis for comparison efficacy and safety of epidermal growth factor receptor inhibitors cetuximab and panitumumab
MANOLYA KIVILCIM
Doktora
Türkçe
2015
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BİLGEN BAŞGUT