The identification and validation of novel approaches to treat acute myeloid leukaemia
Akut Myeloid Lösemi'nin tedavisinde yeni yaklaşımların belirlenmesi ve validasyonu
- Tez No: 780910
- Danışmanlar: Belirtilmemiş.
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Hematoloji, Hematology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Unıversıty Of Newcastle Upon Tyne
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Yeni ilaç ve rejimanların Akut miyeloid lösemi (AML)'de kullanılmasıyla terapötik etkinliğindeki önemli gelişmelere rağmen birçok AML hastasının tedavi sonucu yetersizdir. Yeni ilaçların da tedaviye dahil olmasına rağmen, AML tedavisinde ilk elli sene kadar önce kullanılmaya başlanan sitarabin (Ara-C), hala AML remisyon indüksiyon tedavisinin önemli bir bileşeni olmaya devam etmektedir. Ara-C, replikasyon çatallarını durdurarak DNA'ya zarar veren ve DNA hasarı yanıt mekanizmalarını aktive ederek nihayetinde hücre ölümüne yol açan nükleozid analoğudur. AML tedavisinde Ara-C'nin devam eden önemi göz önüne alındığında, hücrelerin Ara-C'ye olan yanıtı etkileyen genlerin, proteinlerin ve hücre yollarının keşfi, yeni tedavi yöntemlerinin bulunmasını ve AML hastalarının tedavi sonuçlarının gelişmesini sağlayabilir. RAD51, hızı kesilen replikasyon çatallarından kaynaklanan DNA zincir kırıklarının onarımı için gerekli olan homolog rekombinasyonla onarımda önemli bir bileşendir. Ayrıca, kemoterapinin sebep olduğu DNA hasarlarının onarımındaki rolünden dolayı AML'de olası bir tedavi hedefi olarak RAD51 değerlendirildi. RAD51'ı baskılamak, Ara-C için danorubisin ve gemsitabine karşı önemli bir hassasiyet sağlamadı. Ek olarak, RAD51'in küçük moleküler inhibitörler (B02, RI-1) tarafından kısıtlanması, dokuz adet AML hücre hattından oluşan bir panelde Ara-C sitotoksisitesini güçlendirmemiştir. Ancak, RAD51'ın AML hücre proliferasyonundaki kritik rolü belirlenmiştir. Global gen ekspresyonu (RNAseq) analizleri, yeni terapötik hedeflerin belirlenmesi amacıyla AML hücre hatları panelinde anti-lösemik ilaç duyarlılığı ile ilişkili temel mekanizmaları araştırmak için kullanıldı. Kurum içi üretilen RNAseq verileri ve yayınlanmış ekspresyon veri datasıyla gerçekleştirilen diferansiyel gen ekspresyon analizi Ara-C'ye maruz kaldıktan sonra hücrenin hayatta kalmasıyla ilişkili yirmiiki adet aday gen belirlemiştir. Protein seviyesinde diferansiyel ekspresyonun doğrulanmasının ardından, RNA interferansı kullanılarak AML hücre hatlarında iki aday gen (ACSM3 ve CASP6) hedeflendi, ancak Ara-C ile indüklenen büyüme inhibisyonunun güçlenmesi tutarlı bir şekilde gözlenmedi. Özetle, RAD51'in AML hücresinin hayatta kalmasını teşvik etmede bir rol oynadığı belirlenmiş olmasına rağmen, bu rekombinazın özel hedefi, AML hücrelerini standart AML remisyon indüksiyon kemoterapi ajanlarını duyarlı hale getirmemiştir. Benzer şekilde, ACM3 ve CASP6'nın özel hedefi, Ara-C'ye maruz kaldıktan sonra gen/protein ekspresyonu ve hücre hayatta kalması arasında önemli bir ilişki olmasına rağmen, AML hücrelerinin Ara-C'ye karşı olan hücresel cevaplarını duyarlı hale getirmemiştir. Karşılaştırmalı diferansiyel gen ekspresyon analizi yoluyla elde edilen veriler ilave araştırmaları temin etmektedir ve Ara-C sitotoksisitesini etkileyen yeni genleri tanımlayabilir.
Özet (Çeviri)
Despite significant improvements in the therapeutic efficacy of AML treatments achieved through the introduction of novel agents and regimens, the outcome for many AML patients is unsatisfactory. Despite the introduction of novel agents, Ara-C, first introduced over fifty years ago, remains a key component of AML remission induction therapy. Ara-C is a nucleoside analogue that stalls replication forks and induces DNA damage resulting in an activation of DNA damage response mechanisms that can eventually lead to cell death. Given the continued importance of Ara-C in AML therapy, the discovery of genes, proteins and cell pathways affecting cellular response to Ara-C could lead to novel treatment approaches and improve outcomes for patients. RAD51 is a key component of homologous recombination repair essential for resolution of DNA strand breaks arising from stalled replication forks. Given a critical role in repair of chemotherapy-induced DNA damage, RAD51 was evaluated as a potential therapeutic target in AML. RAD51 knockdown did not confer substantial sensitivity to Ara-C, daunorubicin or gemcitabine. Moreover, inhibition of RAD51 by small molecular inhibitors (B02, RI-1) did not potentiate Ara-C cytotoxicity in a panel of nine AML cell lines. However, a critical role for RAD51 in AML cell proliferation was identified. Global gene expression (RNAseq) analyses was used to investigate the underlying mechanisms associated with anti-leukaemic drug sensitivity in a panel of AML cell lines, with the aim of identifying novel therapeutic targets. Differential gene expression analysis of inhouse generated RNAseq data and published expression data sets identified 22 candidate genes associated with cell survival after exposure to Ara-C. Following confirmation of differential expression at the protein level, two candidate genes (ACSM3 and CASP6) were targeted in AML cell lines using RNA interference, but potentiation of Ara-C-induced growth inhibition was not consistently observed. In summary, although RAD51 was identified as playing a role in promoting AML cell survival, specific targeting of this recombinase does not sensitise AML cells to standard AML remission induction chemotherapy agents. Likewise, specific targeting of ACM3 and CASP6 does not sensitise AML cells to Ara-C, despite a significant association between gene/protein expression and cell survival following exposure to Ara-C. Data derived via comparative differential gene expression analysis warrants further investigation and could identify novel genes impacting on Ara-C cytotoxicity
Benzer Tezler
- Machine learning-based decision tree model for differential diagnosis of congenital adrenal hyperplasia subtypes using steroid hormone profiles
Steroid hormon profı̇llerı̇nı̇ kullanarak konjenital adrenal hı̇perplazı̇ alt tı̇plerı̇nı̇n ayırıcı tanısı ı̇çı̇n makı̇ne öğrenmesı̇ tabanlı karar ağacı modelı̇
ATAM NOYAN ERÇETİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyomühendislikMarmara ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KAZIM YALÇIN ARGA
- A smart intrusion detection systemagainst cyber attacks in unmanned aerial vehicles
İnsansız hava araçlarında siber saldırılara karşıakıllı saldırı tespit sistemi
BURCU SÖNMEZ SARIKAYA
Doktora
İngilizce
2025
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞERİF BAHTİYAR
- A novel network intrusion detection and application identification approach based on matrix profile and gramian angular summation field
Matris profil ve gramıan açısal toplam alan tabanlı özgün bir ağ saldırısı tespiti ve uygulama tanıma yaklaşımı
SELİN BERK
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Elektrik ve Elektronik MühendisliğiBoğaziçi ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİN ANARIM
- Tüketici boykot davranışlarının marka nefreti perspektifinden analizi: Karma yöntem yaklaşımı
Analysis of consumer boycott behavior from the perspective of brand hate: A mixed-methods approach
ELİF GÜNER
- A method to design of perforated solar screens in terms of thermal and visual comfort
Delikli gölgeleme elemanlarının ısıl ve görsel konfor açısından tasarımına yönelik bir yöntem
FATMA ZOROĞLU
Doktora
İngilizce
2025
MimarlıkYıldız Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLAY ZORER GEDİK
PROF. DR. FATMA RENGİN ÜNVER
