The identification and validation of novel approaches to treat acute myeloid leukaemia
Akut Myeloid Lösemi'nin tedavisinde yeni yaklaşımların belirlenmesi ve validasyonu
- Tez No: 780910
- Danışmanlar: Belirtilmemiş.
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Hematoloji, Hematology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: University of Newcastle upon Tyne
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 270
Özet
Yeni ilaç ve rejimanların Akut miyeloid lösemi (AML)'de kullanılmasıyla terapötik etkinliğindeki önemli gelişmelere rağmen birçok AML hastasının tedavi sonucu yetersizdir. Yeni ilaçların da tedaviye dahil olmasına rağmen, AML tedavisinde ilk elli sene kadar önce kullanılmaya başlanan sitarabin (Ara-C), hala AML remisyon indüksiyon tedavisinin önemli bir bileşeni olmaya devam etmektedir. Ara-C, replikasyon çatallarını durdurarak DNA'ya zarar veren ve DNA hasarı yanıt mekanizmalarını aktive ederek nihayetinde hücre ölümüne yol açan nükleozid analoğudur. AML tedavisinde Ara-C'nin devam eden önemi göz önüne alındığında, hücrelerin Ara-C'ye olan yanıtı etkileyen genlerin, proteinlerin ve hücre yollarının keşfi, yeni tedavi yöntemlerinin bulunmasını ve AML hastalarının tedavi sonuçlarının gelişmesini sağlayabilir. RAD51, hızı kesilen replikasyon çatallarından kaynaklanan DNA zincir kırıklarının onarımı için gerekli olan homolog rekombinasyonla onarımda önemli bir bileşendir. Ayrıca, kemoterapinin sebep olduğu DNA hasarlarının onarımındaki rolünden dolayı AML'de olası bir tedavi hedefi olarak RAD51 değerlendirildi. RAD51'ı baskılamak, Ara-C için danorubisin ve gemsitabine karşı önemli bir hassasiyet sağlamadı. Ek olarak, RAD51'in küçük moleküler inhibitörler (B02, RI-1) tarafından kısıtlanması, dokuz adet AML hücre hattından oluşan bir panelde Ara-C sitotoksisitesini güçlendirmemiştir. Ancak, RAD51'ın AML hücre proliferasyonundaki kritik rolü belirlenmiştir. Global gen ekspresyonu (RNAseq) analizleri, yeni terapötik hedeflerin belirlenmesi amacıyla AML hücre hatları panelinde anti-lösemik ilaç duyarlılığı ile ilişkili temel mekanizmaları araştırmak için kullanıldı. Kurum içi üretilen RNAseq verileri ve yayınlanmış ekspresyon veri datasıyla gerçekleştirilen diferansiyel gen ekspresyon analizi Ara-C'ye maruz kaldıktan sonra hücrenin hayatta kalmasıyla ilişkili yirmiiki adet aday gen belirlemiştir. Protein seviyesinde diferansiyel ekspresyonun doğrulanmasının ardından, RNA interferansı kullanılarak AML hücre hatlarında iki aday gen (ACSM3 ve CASP6) hedeflendi, ancak Ara-C ile indüklenen büyüme inhibisyonunun güçlenmesi tutarlı bir şekilde gözlenmedi. Özetle, RAD51'in AML hücresinin hayatta kalmasını teşvik etmede bir rol oynadığı belirlenmiş olmasına rağmen, bu rekombinazın özel hedefi, AML hücrelerini standart AML remisyon indüksiyon kemoterapi ajanlarını duyarlı hale getirmemiştir. Benzer şekilde, ACM3 ve CASP6'nın özel hedefi, Ara-C'ye maruz kaldıktan sonra gen/protein ekspresyonu ve hücre hayatta kalması arasında önemli bir ilişki olmasına rağmen, AML hücrelerinin Ara-C'ye karşı olan hücresel cevaplarını duyarlı hale getirmemiştir. Karşılaştırmalı diferansiyel gen ekspresyon analizi yoluyla elde edilen veriler ilave araştırmaları temin etmektedir ve Ara-C sitotoksisitesini etkileyen yeni genleri tanımlayabilir.
Özet (Çeviri)
Despite significant improvements in the therapeutic efficacy of AML treatments achieved through the introduction of novel agents and regimens, the outcome for many AML patients is unsatisfactory. Despite the introduction of novel agents, Ara-C, first introduced over fifty years ago, remains a key component of AML remission induction therapy. Ara-C is a nucleoside analogue that stalls replication forks and induces DNA damage resulting in an activation of DNA damage response mechanisms that can eventually lead to cell death. Given the continued importance of Ara-C in AML therapy, the discovery of genes, proteins and cell pathways affecting cellular response to Ara-C could lead to novel treatment approaches and improve outcomes for patients. RAD51 is a key component of homologous recombination repair essential for resolution of DNA strand breaks arising from stalled replication forks. Given a critical role in repair of chemotherapy-induced DNA damage, RAD51 was evaluated as a potential therapeutic target in AML. RAD51 knockdown did not confer substantial sensitivity to Ara-C, daunorubicin or gemcitabine. Moreover, inhibition of RAD51 by small molecular inhibitors (B02, RI-1) did not potentiate Ara-C cytotoxicity in a panel of nine AML cell lines. However, a critical role for RAD51 in AML cell proliferation was identified. Global gene expression (RNAseq) analyses was used to investigate the underlying mechanisms associated with anti-leukaemic drug sensitivity in a panel of AML cell lines, with the aim of identifying novel therapeutic targets. Differential gene expression analysis of inhouse generated RNAseq data and published expression data sets identified 22 candidate genes associated with cell survival after exposure to Ara-C. Following confirmation of differential expression at the protein level, two candidate genes (ACSM3 and CASP6) were targeted in AML cell lines using RNA interference, but potentiation of Ara-C-induced growth inhibition was not consistently observed. In summary, although RAD51 was identified as playing a role in promoting AML cell survival, specific targeting of this recombinase does not sensitise AML cells to standard AML remission induction chemotherapy agents. Likewise, specific targeting of ACM3 and CASP6 does not sensitise AML cells to Ara-C, despite a significant association between gene/protein expression and cell survival following exposure to Ara-C. Data derived via comparative differential gene expression analysis warrants further investigation and could identify novel genes impacting on Ara-C cytotoxicity
Benzer Tezler
- Machine learning-based decision tree model for differential diagnosis of congenital adrenal hyperplasia subtypes using steroid hormone profiles
Steroid hormon profı̇llerı̇nı̇ kullanarak konjenital adrenal hı̇perplazı̇ alt tı̇plerı̇nı̇n ayırıcı tanısı ı̇çı̇n makı̇ne öğrenmesı̇ tabanlı karar ağacı modelı̇
ATAM NOYAN ERÇETİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyomühendislikMarmara ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KAZIM YALÇIN ARGA
- Identification of legged locomotion via model-based and data-driven approaches
Model tabanlı ve veri güdümlü yöntemlerle bacaklı hareketlilik için sistem tanılaması
İSMAİL UYANIK
Doktora
İngilizce
2017
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiElektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖMER MORGÜL
DOÇ. DR. ULUÇ SARANLI
- Kuyu içi (VSP) sismik verilerinin konvansiyonel olmayan yöntemlerle kömür aramacılığına yönelik entegre analizi
Integrated analysis of wellbore seismic data by unconventional methods for coal exploration
ALİ CANKURTARANLAR
Doktora
Türkçe
2024
Jeofizik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiJeofizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA EMİN DEMİRBAĞ
- Bridging knowledge across architectural heritage and digital fabrication technologies
Mimari miras ile dijital fabrikasyon teknolojileri arasında bilgi köprüsü kurmak
BEGÜM HAMZAOĞLU
Doktora
İngilizce
2024
Mimarlıkİstanbul Teknik ÜniversitesiBilişim Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE ÖZKAR KABAKÇIOĞLU
- Thermodynamic stability of binary compounds: A comprehensive computational and machine learning approach
İkili bileşiklerin termodinamik kararlılığı: Kapsamlı bir hesaplamalı yaklaşım ve makine öğrenmesi uygulaması
FERAYE HATİCE CANBAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Bilim ve Teknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ADEM TEKİN