Geri Dön

Terapötik taşıyıcı olarak kullanılabilecek fonksiyonel poli(beta-amino ester)lerin sentezi ve karakterizasyonu

Synthesis and characterization of functional poly(beta-amino ester) used as therapeutic carrier

PDF İndir

  1. Tez No: 781542
  2. Yazar: ELİF LÜTFİYE KAHVECİ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SERAP DERMAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyomühendislik, Kimya, Polimer Bilim ve Teknolojisi, Bioengineering, Chemistry, Polymer Science and Technology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyomühendislik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 151

Özet

Gelişmiş ilaç salım sistemleri, iyi ilaç kararlılığı, çözünürlük, biyolojik bariyerlerden kolay geçiş ve uzun süreli dolaşım süresi gibi avantajlar sağlayarak etkin, güvenli ve gelişmiş biyoyararlanım sağlar. Ayrıca bu tür sistemler aktif hedefleme olanağı ile terapötiklerin hastalıklı bölgede birikimini sağlamakla birlikte kontrollü bir salım kinetiği de sağlayabilirler. Bu nedenle son yıllarda gelişmiş ilaç salım sistemleri terapötiklerin etkinliğini en üst düzeye çıkararak ve yan etkilerini en aza indirerek hastalıkların tedavisi için önemli bir unsur olarak kabul edilmektedir. Son zamanlarda ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi konusunda başta kanser olmak üzere birçok hastalık için büyük çaba sarf edilmektedir. İlaç salım sistemlerinde uyaranlara yanıt veren polimerik miseller, düşük pH, sıcaklık, enzim, ses (ultrason), redoks ve ışık gibi çevresel uyaranlara yanıt olarak ilaçların kontrollü olarak hedef bölgede salımı için kullanılmaktadır. Kanser hücrelerinde artan glikoz metabolizması, H+ iyonlarının artmasına ve tümörün mikroçevresinin pH'ının 7,8'den 5,7 civarlarına kadar düşmesine neden olur. Bu nedenle pH'a duyarlı polimerler tetiklenebilir salım ile kanser tedavisinde avantaj sağlamaktadır. Poli(-amino ester) (PBAE), pKb değeri 6,5 civarında olan tersiyer amin gruplara sahip pH'a duyarlı bir polimerdir. pKb'nin altındaki asidik pH'larda, polimerin tersiyer amin grupları protonlanır, polimer katyonik haline gelir ve sulu ortamda çözünür. PBAE'lerin tersiyer amin gruplarının protonlama/deprotonlanması vasıtasıyla, kanserde pH'a duyarlı ilaç salım malzemesi olarak görev alabilmektedirler. Glikopolimerler, şeker gruplarına sahip ve kanser hücrelerini hedeflemek için yaygın olarak kullanılan sentetik makromoleküllerdir. Genellikle, ilaç taşıyıcısı olarak miselleri oluşturan amfifilik blok kopolimerlerin hidrofilik segmentini oluşturmaktadır. Tez kapsamında poli(2-deoksi-2-metakrilamido-D-glikoz-ko-2-hidroksietil metakrilat)-b-poli(β-amino ester) [P(MAG-ko-HEMA)-b-PBAE], kanser hücrelerini hedefleme potansiyeli olan pH'a duyarlı amfifilik blok kopolimerler sentezlenmiştir. Tetrazin fonksiyonlu P(MAG-ko-HEMA) ve norbornen fonksiyonlu PBAE (NB-PBAE-NB), sırasıyla RAFT polimerizasyonu ve Michael katılma polikondenzasyon reaksiyonu ile ayrı ayrı sentezlenerek uç grup modifikasyonları yapılmıştır. Amfifilik blok kopolimerler, tetrazin ve norbornen grupları arasındaki ters elektron gereksinimli Diels Alder (IEDDA) reaksiyonu ile basitçe karıştırılarak elde edilmiştir. Blok kopolimerlerin kimyasal yapısı 1H-NMR, FT-IR spektroskopileri ve jel geçirgenlik kromatografisi (GPC) ile karakterize edildikten sonra polimerlerin pH duyarlılıkları incelenmiş, ilaç yükleme ve ilaç salım çalışmaları Doksorubisin anti-kanser ilacı ile yapılmıştır. pKb değerleri 6,75 civarında tespit edilen polimerlerin bu pH değeri üzerinde ilaç yüklü miselleri oluşturulmuş ve boyutları 174 nm (±2 nm) civarında belirlenmiştir. PBAE'nin tersiyer amin grupları pH 6,75 civarında keskin bir protonlanma/deprotonlanma geçişi göstermesi bu polimerleri iyi bir taşıyıcı adayı yapar. Bu polimerlerden elde edilen misellerin pKb değerinin altında Doksorubisini serbest bırakma davranışı pH 5,30 ve pH 7,40 ortamlarında yapılan salım deneyleri ile gösterilmiştir. Misellerin sitotoksisite deneyleri sağlıklı endotel hücreleri olan HUVEC ve glioblastoma beyin kanseri hücreleri olan U87-MG hücre hatları üzerinde ilaç salım ve terapötik etkinlikleri incelenmiştir. Doksorubisin yüklü polimerik misellerin sağlıklı HUVEC hücrelerinde toksik olmaması; ancak, kanser (U87-MG) hücrelerinde toksik olması, geliştirilen sistemin kanser tedavisinde spesifik olarak kanser hücrelerini hedefleme potansiyeli olduğunu göstermektedir.

Özet (Çeviri)

Advanced drug delivery systems offer many advantages including enhanced drug stability and solubility, facilitated passage across biological barriers, prolonged circulation times leading to improved bioavailability, efficiency and safety. In addition, these systems allow targeted delivery resulting in accumulation of therapeutics at the diseased area, and also controlled kinetics of the release. Therefore, advanced drug delivery systems have been recently considered as an important element of treatment of diseases in terms of maximizing efficacy of therapeutics and minimizing their side effects. In recent years, there is a tremendous effort on development of drug delivery systems for many diseases, especially cancer. Stimuli responsive polymeric micelles as drug delivery systems have been served for the controlled release of drugs into action of site only in response to environmental or physical stimuli, such as the low pH, temperature, enzyme, sound, redox or light. pH-sensitive polymers provide a specific opportunity for targeted treatment of cancer, since increased glucose metabolism of cancer cells causes accumulation of H+ ions and, as a result, lowers the pH in the tumor microenvironment ranging from 5.7 to 7.8. Poly(-amino ester) (PBAE) is one of the pH-responsive polymers containing tertiary amine groups with a pKb value around 6.5. As pH decreases below the pKb, the tertiary amines are protonated, and the polymer becomes a cationic polymer with high solubility in aqueous solutions. Because of the protonation and deprotonation of the tertiary amine group, PBAEs have been considered as promising pH-sensitive drug delivery materials for tumor targeting. Glycopolymers are synthetic macromolecules having pendant sugar moieties and widely utilized to target cancer cells. They are usually considered as a hydrophilic segment of an amphiphilic block copolymers to fabricate micelles as drug carrier. In this study, a novel amphiphilic block copolymer, namely poly(2-deoxy-2-methacrylamido-D-glucose-co-2-hydroxyethyl methacrylate)-b-poly(β-amino ester) [P(MAG-co-HEMA)-b-PBAE], with actively cancer cell targeting potential and pH responsivity was prepared. A tetrazine end functional P(MAG-co-HEMA) and a nobornene end functional PBAE blocks were individually synthesized through RAFT polymerization and Michael Addition type poly-condensation, respectively, and subsequent end-group transformations. Then, the amphiphilic block copolymer was obtained through an inverse electron demand Diels Alder (IEDDA) reaction between the tetrazine and the norbornene groups by simply mixing. After characterization of the block copolymer by 1H-NMR, FT-IR spectroscopies and gel permeation chromatography (GPC); pH responsivity and drug loading/releasing of the micellar structures produced from the block copolymer were evaluated with Doxorubicin as a model anti-cancer drug. The micelles with size of 174 nm (±2 nm) exhibited a sharp protonated/deprotonated transition on tertiary amine groups around pH 6.75 and pH specific release of Doxorubicin below this value. Therefore, Doxorubicin release behaviour of the micelles were tested and shown in media at pH 5.30 and 7.40. Eventually, the drug delivery and therapeutic potentials were evaluated by cytotoxicity assays on both non-cancerous endothelial HUVEC cell line and glioblastoma cell line, U87-MG. While the Doxorubicin loaded polymeric micelles were not toxic in noncancerous HUVEC cells, being toxic only to the cancer cells indicates that it is a potential specific cell targeting strategy in the treatment of cancer.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    847044

    Determination of the tumoricidal effect by in-vitro methods for the acquiring of food-sourced bioactive protein and the formation of active pharmaceutical substance

    Gıda kaynaklı biyoaktif protein eldesi ve aktif ilaç etken maddesinin oluşturulması amaçlı tümorisidal etkinin in vitro yöntemlerle belirlenmesi

    REYHAN KOYUNCU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Gıda Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BERAAT ÖZÇELİK

  2. Tez No

    891123

    Preparation of vaccine formulations for melanoma using potent adjuvant candidate astragaloside VII and investigation of anti-tumor activities of formulations in mouse cancer models

    Potent bir adjuvan adayı olan astragalozit VII kullanılarak melanomaya yönelik aşı formülasyonlarının geliştirilmesi ve formülasyonların anti-tümör etkinliklerinin fare kanser modellerinde araştırılması

    NİLGÜN YAKUBOĞULLARI ÖZEFE

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Allerji ve İmmünolojiİzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERDAL BEDİR

    DOÇ. DR. DUYGU SAĞ

  3. Tez No

    867050

    Assessment of the effects of melatonin on the funtional deficits induced by cellular stress in obese donor derived mesenchymal STEM cells

    Melatonin'in obez donor mezenkimal kök hücrelerinde hücresel strese bağlı olarak oluşan fonksiyon bozuklukları üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi

    ECE GİZEM POLAT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyolojiHacettepe Üniversitesi

    Kök Hücre Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FATİMA SUSANNA FAUSTINA AERTS KAYA

  4. Tez No

    890862

    Glioblastoma tedavisinde kombin ilaç yüklü katmanlı nanolif yüzeylerin tasarımı ve kullanılabilirliğinin analizi

    Design and analysis of usability of combined drug loaded layered nanofiber surfaces in glioblastoma treatment

    MELİS ERÇELİK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyoteknolojiBursa Uludağ Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BERRİN TUNCA

  5. Tez No

    427829

    Therapeutic and diagnostic applications of extracellular vesicles

    Hücre dışı keseciklerin terapötik ve diagnostik uygulamaları

    TAMER KAHRAMAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    Allerji ve İmmünolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İHSAN GÜRSEL

    DOÇ. DR. MAYDA GÜRSEL

Geri Dön