Geri Dön

Effects of enhanced TRKB signaling in mouse embryonic stem cell-derived cortical neurons against amyloid beta 42-mediated cellular events

Güçlendirilmiş TRKB sinyal yolağının fare kök hücrelerinden dönüştürülmüş kortikal nöronlarda amiloid beta 42 muamelesinin neden olduğu hücresel olaylara karşı etkileri

PDF İndir

  1. Tez No: 781903
  2. Yazar: PERİ BEŞARAT
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. ERKAN KİRİŞ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 99

Özet

Alzheimer hastalığı (AH) küresel olarak en yaygın altıncı ölüm sebebidir. Bu hastalık hafıza kaybı ve bilişsel gerilemeye sebep olarak kişinin günlük hayatın basit eylemlerini gerçekleştirmesini engeller. Türkiye Alzheimer Derneği'nin 2014-2018 Faaliyet Raporu'na göre ülkemizde 600.000 AH hastası vardır ve bu sayının hızla yaşlanan popülasyon sebebiyle artması beklenmektedir, çünkü AH yaşa bağlı bir hastalıktır. Tedavi için yürütülen birçok bilimsel çalışma olmasına rağmen AH için henüz hiçbir hastalık önleyici tedavi bulunamamıştır. Tedavi yaklaşımlarından biri olan nörotrofin (NT) ailesinin AH için kritik olduğu bilinmektedir çünkü NT ve/veya reseptörlerindeki seviye dengesizlikleri AH'de bilinmektedir. Büyüme faktörlerinden NT ailesinin bir üyesi olan BDNF (brain-derived neurotrophic factor veya beyin-türevli nörotrofik faktör), AH kapsamında derinlemesine araştırılmaktadır çünkü i) yetişkin sinir sisteminin normal fonksiyonları için kritiktir, ii) BDNF ve reseptörlerinin seviyeleri AH koşullarında azalır ve iii) in vitro ve in vivo araştırmalar BDNF'nin AH sürecine karşı nöroprotektif etkisini göstermektedir. BDNF yüksek afiniteye sahip olduğu reseptörü TrkB'yi aktive eder ve böylelikle sinaptik plastisite, nöron oluşumu ve nöronların korunması dahil hayati süreçleri düzenler. BDNF'nin AH'ye karşı potansiyel yararı bilinse de, beyinde sinyalizasyonunu artırmak konusunda bazı sorunlarla karşılaşılmıştır. Araştırma grubumuz Trk reseptörlerinde korunmuş olan 3 amino asitlik KFG bölgesinin sinyalizasyonu negatif etkilediğini ortaya koymuştur. KFG bölgesinin çıkarılması, Trk aktivasyonunu ve tetiklediği diğer sinyalzasyonları artırmaktadır. Bu tez çalışmasında amacımız bu TrkB-KFG model sistemini kullanarak in vitro AH modeli üzerindeki etkisini tespit etmektir. Bunun için, WT ve TrkB-KFG (KFG bölgesi çıkarılmış) fare embryonik kök hücrelerden (FEKH) farklılaştırılmış kortikal nöronlar, AH'den en çok etkilenen hücre tiplerinden biri, elde edilmiştir. Kortikal nöronların elde edilmesi ve karakterizasyonunun ardından, iyi karakterize edilmiş oligomerik Amiloid β (1-42) (Aβ42) muamelesi ile in vitro AH modeli oluşturulmuştur. WT ve TrkB-KFG kortikal nöronlar hücre canlılığı, sinaptik yoğunluk değişimleri ve BDNF-TrkB ile ilişkili sinyalizasyonlar için test edilmiştir. KFG modifikasyonunun TrkB-KFG kortikal nöronlarında daha yüksek seviyelerde TrkB reseptörüne yol açtığını tespit ettik. Önemli olarak, TrkB-KFG kortikal nöronları Aβ42 muamelesi sonrası WT kortikal nöronlara göre daha yüksek canlılık göstermiştir. Ek olarak, TrkB-KFG nöronları, WT kortikal nöronlara kıyasla, Aβ42 muamelesinin sebep olduğu sinaptik yoğunluk değişimlerine karşı direnç göstermiştir. Çalışmamızın özgün değeri direkt olarak TrkB reseptörüne etki eden ve TrkB dışında herhangi bir bilinen etkiye sahip olmayan TrkB-spesifik KFG modifikasyonuna yer vermesidir. Bildiğimiz kadarıyla, bu çalışma direkt olarak reseptör bölgesinin değiştirilmesi ile AH'de artırılmış TrkB sinyalizasyonunun etkilerini gösteren ilk çalışmadır. Bu yaklaşım gelecek çalışmalarda değiştirilmiş hücre kaynakları kullanılarak yapılan hücre transplantasyonu çalışmaları için oldukça faydalı olabilecektir.

Özet (Çeviri)

Alzheimer's Disease (AD) is the sixth most common cause of death globally. The disease causes memory loss and cognitive decline, eventually preventing the individual from performing simple actions in daily life. 2014-2018 Report of The Turkish Association of Alzheimer's indicates that there are at least 600,000 AD patients in Turkey and this number is expected to increase due to the rapidly aging population since AD is highly age-dependent. Despite extensive studies, there is currently no disease-modifying cure for AD. One of the therapeutic targets for AD is neurotrophin (NT) signaling as imbalances in the NTs and/or their receptor levels have been demonstrated in AD. Among the NT family of growth factors, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is extensively studied in AD as i) it is critical for the normal functioning of the adult nervous system, ii) BDNF and its receptor TrkB is downregulated in AD, and iii) in vitro and in vivo studies demonstrate the neuroprotective effects of BDNF against the AD process. BDNF activates its high-affinity receptor TrkB to regulate many vital processes in neurons, including synaptic plasticity, neurogenesis, and neuroprotection. Although BDNF's potential benefits against AD are well appreciated, enhancing its signaling in the brain has been challenging for a number of reasons. Our group previously established that a highly conserved 3-aminoacid domain (KFG) of Trk receptors negatively impacts their signaling. The deletion of the KFG domain leads to an enhanced Trk activation and its downstream signaling. In this thesis, the aim was to utilize this TrkB-KFG model system to evaluate its effect against an in vitro AD model. To do so, WT and TrkB-KFG (KFG domain deletion) mouse embryonic stem cells (mESCs) were differentiated into cortical neurons, one of the most affected cell types in AD. Upon the generation and characterization of cortical neurons, an in vitro AD model was established using a well-characterized oligomeric Amyloid β(1-42) peptide (Aβ42). WT and TrkB-KFG cortical neurons were tested for viability, synaptic density changes, as well as for changes in BDNF-TrkB signaling pathways. We found that the KFG deletion leads to higher levels of TrkB receptors in TrkB-KFG cortical neurons. Importantly, TrkB-KFG cortical neurons exhibited a higher viability under Aβ42 insult compared to WT cortical neurons. Additionally, TrkB-KFG neurons exhibited resistance against synaptic density changes caused by oligomeric Aβ42 treatments as compared to WT cortical neurons. The novelty of this study lies in the TrkB-specific KFG modification which directly interferes with the TrkB receptor and does not have a known effect on anything other than TrkB, potentially creating a specific effect. To the best of our knowledge, this is the first study demonstrating the effects of enhanced TrkB signaling against AD, achieved by direct modulation of the receptor domains. This approach may be highly useful for future studies focusing on cell transplantation using modified cell sources.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    520376

    Prediyabetik hayvan modelinde metformin tedavisinin BDNF gen ifadesi ve bilişsel fonksiyonlar üzerindeki etkisi

    The effect of metformin treatment on BDNF gene expression and cognitive functions in prediabetic animal model

    İBRAHİM HALİL ÇİTÇİ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Tıbbi BiyolojiGaziantep Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SİBEL OĞUZKAN BALCI

    DOÇ. DR. CAN DEMİREL

  2. Tez No

    331352

    Pentilentetrazol ile epilepsi oluşturulmuş sıçanlarda hipokampal elektrofizyolojik değişikliklere zenginleştirilmiş çevrenin etkisi

    Effects of enhanced environmental on hippocampal electrophysiological changes in the penthylentetrazole model of epilepsy

    SEVAL KELOĞLAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    FizyolojiErciyes Üniversitesi

    Fizyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NAZAN DOLU

  3. Tez No

    787228

    Effects of enhanced TrkA signaling in mouse embryonic stem cell-derived basal forebrain cholinergic neurons against the in vitro neurodegenerative process of Alzheimer's disease

    Fare embryonik kök hücrelerinden başkalaştırılmış bazal ön beyin kolinerjik nöronlarda TrkA sinyalinin upregüle edilmesinin in vitro Alzheimer hastalığı nörodejeneratif sürecine karşı etkisinin araştırılması

    SENA EZGİN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ERKAN KİRİŞ

  4. Tez No

    739341

    Effect of concentration and form of nitrogen nutritionon growth and morphology of brassica napus

    Azot form ve konsantrasyonlarının brassica napus'un bitki büyüme ve morfolojisine etkisi

    ABDULLAH ULAŞ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1999

    ZiraatGottfried Wilhelm Leibniz Universität Hannover

    Toprak Bilimi ve Bitki Besleme Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. WALTER J. HORST

  5. Tez No

    157125

    Kısa dönem antrenmanın trombosit fonksiyonları ve total antioksidan kapasite üzerine etkileri

    Effects of short-term exercise training on platelet function and plasma total antioxidant status

    ALİ ERDOĞAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2004

    SporAnkara Üniversitesi

    Spor Hekimliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ.DR. ALİ MURAT ZERGEROĞLU

Geri Dön