Geri Dön

Pankreas duktal adenokarsinomunda (PDAC) yeni tümör baskılayıcı genlerin araştırılması

Investigation of new tumor suppressor genes in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)

PDF İndir

  1. Tez No: 787181
  2. Yazar: HİLAL KABADAYI ENSARİOĞLU
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ELGİN TÜRKÖZ ULUER
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Histoloji ve Embriyoloji, Histology and Embryology
  6. Anahtar Kelimeler: Adenokarsinom, Genler-tümör baskılayıcı, Metilasyon, Neoplazmlar, Pankreas hastalıkları, Pankreas neoplazmları, Adenocarcinoma, Genes-suppressor-tumor, Methylation, Neoplasms, Pancreatic diseases, Pancreatic neoplasms
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Manisa Celal Bayar Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Histoloji ve Embriyoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Amaç: Metilasyon reaksiyonları için ana metil donörünü sağlayan endositoz ve metiyonin yolağı, kanser patogenezinde çok önemli bir rol oynamaktadır. Bu yolaklarda yer alan genler insanlarda sporadik mutasyonlara sahiptir ve in silico analizlere göre bu genlerin bazıları tümör baskılayıcı olarak rol oynayabilir. Bu çalışmanın temel amacı endositoz ve metiyonin döngüsünde rol alan Metiyonin Adenoziltransferaz 2A (Mat2a), Protein arjinine metiltransferaz 6 (Prmt6), Protein arjinin metiltransferaz 5 (Prmt5), Protein arjinin metiltransferaz 7 (Prmt7), SET ve MYND domeinini içeren protein 4 (Smyd4), DNA metiltransferaz 1 (Dnmt1) Ras ilişkili protein 11b (Rab11b), Ras ilişkili protein 4b (Rab4b), Selenoprotein I (SelenoI), Selenoprotein N (SelenoN) genlerinin hangilerinin, in vivo Kras kaynaklı PDAC gelişimi için tümör baskılayıcı gen olduğunu belirlemektir. Bunun yanında ikinci bir amaç ise, listelenen genlerden Smyd 4'ün PDAC gelişiminde tümör baskılayıcı olarak davrandığını in vitro ve in vivo olarak ortaya koymaktır. Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda, bahsedilen yolaklarda yer alan 10 gen arasından tümör baskılayıcıları taramak için somatik CRISPR/Cas9 genom mühendisliği yönteminden yararlanıldı. Bulgular: Bu gen setlerinde tanımlanan tümör baskılayıcılardan biri, meme kanserinde lizin metiltransferaz Smyd4'tür. Çalışmamızda fare pankreas hücre hatlarında CRISPR/Cas9 aracılı Smyd4 delesyonu ortotopik fare modelinde hücre proliferasyonunu, yumuşak agarda koloni oluşumunu ve tümör oluşumunu arttırmıştır. Sonuçlar: Mekanizma olarak SMYD4 delesyonu, histon H3K9m2'nin spesifik bir aşağı yolak regülasyonuna yol açmıştır. Bu durum histon H3K9me3'ün SMYD4 demetilaz aktivitesi için spesifik bir substrat olduğunu düşündürdü. Ayrıca, in silico analizler ve hücre kültürü deneyleri ile Smyd4 delesyonu glikoz metabolizmasındaki değişikliklerle ilişkilendirildi. Sonuç olarak, lizin metiltransferaz Smyd4, PDAC için yeni bir tümör baskılayıcı olarak bu çalışmada tanımlanmıştır. Bunun yanında SMYD4'ün histon H3K9me3'ü spesifik olarak demetile ettiği ve glikoz metabolizmasını düzenlediği altta yatan bir mekanizma ortaya konulmuştur.

Özet (Çeviri)

Aim: The endocytic and the methionine pathway which provides the main methyl donor for methylation reactions play a pivotal role in cancer pathogenesis. The genes involved in these pathways have sporadic mutations in humans and based on in silico analyses some of these genes may play a role as tumor-suppressors. The main purpose of this study is to investigate the genes that involved in endocytosis and methionine cycle which are Methionine Adenosyltransferase 2A (Mat2a), Protein arginine methyltransferase 6 (Prmt6), Protein arginine methyltransferase 5 (Prmt5), Protein arginine methyltransferase 7 (Prmt7), protein 4 (Prmt7) SET and MYND4 domain containing protein (Smyd4), DNA methyltransferase 1 (Dnmt1), Ras-related protein 11b (Rab11b), Ras-related protein 4b (Rab4b), Selenoprotein I (SelenoI), Selenoprotein N (SelenoN) as a candidate tumor suppressor genes for the in vivo KRAS induced PDAC. In addition, a second aim is to demonstrate in vitro and in vivo that Smyd 4, one of the listed genes, acts as a tumor suppressor in the development of PDAC. Material and methods: We took advantage of a somatic CRISPR/Cas9 genome engineering method to screen for tumor-suppressors between a set of 10 genes involved in the above mentioned pathways. Results: In these sets of genes one of the identified tumor-suppressors is the lysine methyltransferase Smyd4 in breast cancer. In our study CRISPR/Cas9 mediated Smyd4 deletion in mouse pancreatic cell lines increased cell proliferation, colony formation in soft agar and tumor formation in an orthotopic mouse model. Discussion: Mechanistically Smyd4 deletion led to a specific downregulation of the histone H3K9m2, suggesting the histone H3K9me3 to be the specific substrate for the Smyd4 demethylase activity. Furthermore, in silico analyses and cell culture experiments link the deletion of Smyd4 with changes in glucose metabolism. Together, we identify the lysine methyltransferase Smyd4 as a novel tumor-suppressor for PDAC and suggest an underlying mechanism by which Smyd4 specifically demethylates the histone H3K9me3 and regulates glucose metabolism.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    992075

    Target-based inhibitor discovery: Computational strategies and analog inhibitors against KRAS mutants

    Hedefe yönelik inhibitör keşfi: Mutant KRAS'lara yönelik hesaplamalı stratejiler ve analog inhibitörler

    ECEM TURHAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2026

    Biyomühendislikİstanbul Medeniyet Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SALİHA ECE ACUNER ZORLUUYSAL

  2. Tez No

    630523

    Pankreas duktal adenokarsinomlarında kök hücre belirteci CD133 ve CXCR4/CXCL12 kompleksinin kötü prognoz ile ilişkisinin araştırılması

    Investigation of the relationship between stem cell markers CD133 and CXCR4/CXCL12 complex and poor prognosis in Pancreatic Ductal Adenocarcinomas

    ADILA ADILLI

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    PatolojiBezm-İ Alem Vakıf Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ZÜHAL GÜCİN

  3. Tez No

    872271

    Pankreas adenokarsinomuyla ilişkili bazı proteinlerin potansiyel inhibitörlerinin sanal tarama ve moleküler kenetlenme yöntemleriyle belirlenmesi

    Identification of potential inhibitors of some pancreatic adenocarcinoma-associated proteins through virtual screening and molecular docking

    FULDEN ULUCAN KARNAK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyokimyaEge Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FERHAN GİRGİN SAĞIN

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ARZU UYAR

  4. Tez No

    882083

    Pankreatik duktal adenokarsinomda er stresi ile ilişkili genlerin ekspresyon düzeylerinin kemoterapi direnci ile ilişkisinin incelenmesi

    Investigation of the relationship between the expression levels of er stress-related genes and chemotherapy resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma

    NURAY FARHADI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Onkolojiİstanbul Üniversitesi

    Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEMRA DEMOKAN

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHVEŞ PODA

  5. Tez No

    1003570

    Pankreas adenokarsinomlu hastalarda tanı anındaki hematolojik ve biyokimyasal parametrelerin sağkalım üzerine prognostik değeri

    Prognostic value of hematological and biochemical parameters at diagnosis for survival in patients with pancreatic adenocarcinoma

    EMRE BOSTANCI

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    İç Hastalıklarıİstanbul Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FİLİZ AKYÜZ

Geri Dön