Geri Dön

Exploring drug loading and release capacities of hexagonal boron nitrides (hBNs) in cancer treatment

Hegzagonal bor nitrürlerin kanser tedavisi için ilaç yükleme ve salım kapasitelerinin araştırılması

PDF İndir

  1. Tez No: 798866
  2. Yazar: MISRA YAMANSAVAŞÇILAR NAGANLU
  3. Danışmanlar: PROF. DR. FATMA SENİHA GÜNER
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoteknoloji, Kimya Mühendisliği, Biotechnology, Chemical Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 109

Özet

Kanser, dünyadaki ölüm nedenlerinden biri olan, kontrolsüz hücre bölünmesi ile oluşan en ciddi ve yaygın hastalıklardan biridir. Kanser hastalığı, insanlık tarihi kadar eskidir ve mevcut tedavi yöntemleri ne kadar gelişse de hâlâ yetersiz kalmaktadır. Tedavi yöntemlerinin yetersiz kalmasının en büyük sebebi, kanserin kişiye özgü bir hastalık olmasıdır, dolayısıyla etkili bir kanser tedavisi için kişiye özgü uygun bir tedavi gerekmektedir. Ancak tedavi yöntemlerinin birçoğu tümörlü bölgeyi onarırken, aynı zamanda sağlıklı dokulara da zarar verdiği için tedavi süreci hem hasta hem de hasta yakınları açısından zorlaşmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü'nün öngördüğü bilgilere göre, 2030 yılına kadar 11,5 milyon kişinin kanser yüzünden hayatını kaybedeceği ve yeni kanser vakalarının çıkabileceği tahmin edilmektedir. Bu doğrultuda kanser tedavisinin yan etkilerini azaltmak, ilacın sağlıklı dokular yerine doğrudan hedeflenen bölgeye ulaşmasını sağlamak ve hastaların iyileşme oranını artırmak amacıyla çeşitli nanotaşıyıcı sistem tasarımları yapılmaktadır. Bu çalışmada, kanser tedavisinde kullanılabilecek yeni bir nanotaşıyıcı sistem tasarlamak amaçlanmıştır. Bu amaç doğrultusunda, küçük boyutlu, eşsiz fizikokimyasal yapılı, biyouyumlu ve biyomedikal alanda her geçen gün daha çok ilgi çeken, bor ve azot atomlarının eşdeğer sitokiyometrisinden oluşan, altıgen yapılı hegzagonal bor nitrürlere (hBN), bir antikanser ilacının uygun koşullarda yüklenme ile salım performansları incelenmiştir. Çalışmada, kimyasal buhar biriktirme yöntemine göre borik asit bor öncüsü ile sentezlenen hBN'lerin spektroskopik ve morfolojik karakterizasyonu, Ultraviyole/Görünür Spektroskopisi (UV/Vis), Fourier Dönüşümlü Kızılötesi Spektroskopisi (FT-IR), Geçirimli Elektron Mikroskobu (TEM), Taramalı Elektron Mikroskobu (SEM), Dinamik Işık Saçılımı (DLS) ve Atomik Kuvvet Mikroskobu (AFM) ve Termogravimetrik Analiz (TGA) teknikleri ile detaylı bir şekilde incelenmiştir ve sentezlenen hBN'lerin literatürle uyumlu olarak yüksek saflıkta, tek tip ve trombositlere benzeyen yapı sergilediği saptanmıştır. Daha sonraki çalışmada, optimum ilaç yükleme koşulunu belirlemek için ilaç-hBN etkileşimi, non-kovalent etkileşim olarak iki farklı pH ortamında (6,0 ve 9,0) ayrı ayrı incelenmiştir. Aynı zamanda, her bir pH ortamında farklı ilaç:hBN oranı (1,25/3,0, 2,5/3,0, 5,0/3,0) ile hBN miktarı ve ilaç çözeltisi konsantrasyonu sabit tutularak ilaç yükleme deneyleri oda sıcaklığı koşullarında yapılmıştır. Her bir deney, en az 3 kez tekrarlanmış ve ortalamaları alınmıştır. Böylece bu çalışma kapsamında en verimli yükleme koşulları (pH ortamı 9,0 ve ilaç:hBN = 5,0/3,0) bulunmuştur. Sonuçlara göre, hesaplanan maksimum ilaç yükleme kapasitesi 0,657 mg/mg'dir. Bu sonuç, literatürde hBN nanomalzemesi ile yapılan diğer çalışmalara göre son derece yüksek bir ilaç yükleme verimi elde edildiğini kanıtlamaktadır. İlacın verimli bir şekilde yüklendiği, UV/Vis, FT-IR, SEM, DLS ve Zeta potansiyeli teknikleriyle de kanıtlanmıştır. Karakterizasyon analizlerinin tüm sonuçları birbirini destekler niteliktedir. Çalışmanın devamında, ilaç salım deneyleri yapılarak hBN nanomalzemelerinin ilaç salım performansı detaylı bir şekilde incelenmiştir. UV/Vis ile hesaplanan ilaç salım deneyleri, kanser hücre dokusu pH'ı (4,5-6,5) ve sağlıklı hücre dokuları (7,4) ile kanın pH'ına (7,4) göre iki ayrı pH ortamında (4,5 ve 7,4), vücut sıcaklığı temel alınarak 37 °C'de gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmadaki ilaç salım deneyleri, ilaç yükleme kapasitesi en yüksek olarak saptanan 2,5/3,0 ile 5,0/3,0 ilaç:hBN oranlarındaki nanosistemler üzerinde yapılmıştır. Kanser ilacının nanotaşıyıcı içinde mümkün olduğunca stabil olması ve kan dolaşımında sadece“minimum ilaç sızıntısı”dışında salınmaması, ilaç taşıyıcı sistemlerden istenilen durumdur. Bu koşul sağlandığı takdirde tasarlanan ilaç taşıyıcı sistemin başarılı olacağı öngürülmektedir. Bu doğrultuda, çalışmanın pH 7,4 ortamındaki ilaç salımının maksimum verimi, ilaç:hBN oranı 2,5/3,0 olan nanosistemde elde edilmiştir. İlaç salım miktarının ilk 5 dakikada 0 mg/mg ve ilk 24 saatte 0,005 mg/mg olması, sistemin kontrollü ilaç taşıyıcı olduğunu ve çalışmanın son derece umut vaat ettiğini göstermektedir. Ayrıca bu sonuç, ilaç-hBN nanoyüzeyleri arasındaki güçlü π-π etkileşimlerinden de kaynaklıdır, böylece hBN'lerin son derece üstün ilaç yükleme kapasitesine sahip olduğu bir kez daha kanıtlanmıştır. pH 4,5 ortamındaki en yüksek salım miktarı ise ilk 5 saatte 0,033 mg/mg olarak kaydedilmiştir. İlaç salım deneylerinin her biri, en az 3 kez tekrarlanmış ve ortalamaları alınmıştır. İlaç salım çalışmalarını desteklemek amacıyla, salım kinetiği modelleri ile ilaç salım kinetikleri matematiksel olarak incelenmiştir. Bunun için Sıfırıncı Mertebe, Birinci Mertebe, Korsmeyer-Peppas, Higuchi ve Hixson-Crowell modelleri kullanılmış ve her bir modelin ilaç salım mekanizması detaylı bir şekilde açıklanmıştır. Uygun ilaç salım kinetiği modeli, matematiksel olarak korelasyon katsayısının (R2) 1'e en yakın sonuç veren modelinin seçilmesi ile yorumlanmaktadır. Böylece 2,5/3,0 ilaç:hBN oranındaki nanosistemin pH 4,5'daki ilaç salım modeli, Higuchi (R2=0,94) modeli ile açıklanmaktadır. 2,5/3,0 ilaç:hBN oranındaki nanosistemin pH 7,4'teki salım modeli ise, en yüksek R2 değerinin 0,41 olmasından dolayı bu tez kapsamında incelenen hiçbir kinetik model ile uyumlu değildir. 5,0/3,0 ilaç:hBN oranında hazırlanan nanosistem için ise hem pH 4,5'daki hem de pH 7,4'deki salım modellerinin her ikisi de Korsmeyer-Peppas modeli ile açıklanmaktadır (sırasıyla R2=0,92 ve 0,90). Elde edilen tüm veriler değerlendirildiğinde, kanser hastalığı için alternatif bir tedavi yöntemi olarak tasarlanan MTX-hBN nanosisteminin önemli ölçüde umut verici olduğu ve özellikle hedefe yönelik kanser tedavisinde çok önemli bir rol oynayacağı öngörülmektedir. Gelecekteki çalışmalarda ise, ilaç yükleme kapasitesini artırmak ve hBN'lerin biyouyumluluğu üzerindeki az sayısa sınırlı belirsizliği tamamen ortadan kaldırmak amacıyla uygun biyomalzemeler ile fonksiyonelleştirme işlemi yapılması önerilebilmektedir. hBN'nin nanotaşıyıcı olarak kullanımında herhangi bir fonksiyonelleştirme şartı olmamakla birlikte, yapısını güçlendirmek, hBN'lerin dağılım özelliğini iyileştirmek, yükleme-kapasitesini ve asidik koşullardaki ilaç salım miktarını artırmak ve uygun hedefleme ajanı eklemek amacıyla çeşitli biyomalzemeler ile fonksiyonelleştirme yapılabilmektedir. Bu çalışmanın devam niteliğinde olacak diğer çalışmalar için, hBN'lerin sonikasyon ile fonksiyonelleştirilmesi, diğer yöntemlere göre daha ucuz olması ve saflaştırma için herhangi bir ek işlem gerektirmemesi sayesinde önerilebilir. Diğer bir öneri ise literatürdeki çalışmalara göre hedefleme ajanı olarak seçilen Folik asit biyomolekülü ile fonksiyonelleştirilme işleminden sonra ilaç yükleme kapasitesinin yaklaşık 3 kat artması, Folik asite benzer biyomoleküller seçilmesi durumunda fonksiyonelleştirme çalışmalarının umut vaat ettiğini kanıtlamaktadır. Sonuç olarak hem kanser tedavisinde kullanılan tedavi yöntemlerinin zararlı yan etkilerini en aza indirgemek hem de ilacın kanda ihmal edilebilir düzeyde salınması sayesinde, ilacın hedeflenen bölgeye taşınırken sağlıklı hücrelere zarar vermemesi açısından umut verici bir nanotaşıyıcı sistem tasarlandığı için bu çalışma son derece önem taşımaktadır ve gelecek çalışmalar için öncü olacaktır.

Özet (Çeviri)

Cancer disease is one of the most common and severe diseases caused by uncontrollable cell division, one of the leading causes of death worldwide. Cancer is as old as human history, and no matter how advanced the current treatment methods are, they are still insufficient. The biggest reason for inadequate treatment methods is that cancer is a disease specific to the individual, so appropriate treatment is required. Various nanocarrier systems were used for reducing the side-effects of cancer treatment, to ensure that the drug reaches the targeted area instead of healthy tissues, and to increase the healing rate of patients. This study it is aimed to design a new nanosystem that can be used in cancer treatment. For this purpose, an anticancer drug's loading, and release performance on hexagonal boron nitrides (hBNs), which are small in size, unique in physicochemical, biocompatible, and attract attention in the biomedical field, were investigated under suitable conditions. In the study, after synthesizing hBNs by a Chemical Vapor Deposition (CVD) method with boric acid, a boron precursor, the spectroscopic and morphological characterization of hBNs were accomplished by using Ultraviolet/Visible (UV/Vis), Fourier Transform Infrared (FT-IR), Transmission Electron Microscopy (TEM), Scanning Electron Microscopy (SEM), Dynamic Light Scattering (DLS), Atomic Force Microscopy (AFM), and Thermogravimetric Analysis (TGA) techniques. According to these characterization techniques, hBNs were obtained with high purity, uniformity, and similar to thrombocytes. In the next step, the drug-hBN interaction was performed as a non-covalent interaction in different pH mediums (6.0 and 9.0) to determine the optimum loading condition. Moreover, drug loading experiments were examined with various drug:hBN ratio (1.25/3.0, 2.5/3.0, 5.0/3.0) in each pH medium. It was found that the most efficient loading conditions occurred at pH 9.0 with a drug:hBN = 5.0/3.0 ratio. According to the results, the maximum loading capacity (32.8%, 0.657 mg/mg) proves that this study achieved an extremely high drug loading efficiency compared to other studies reported in literature. Efficient drug loading has also been established by UV/Vis, FT-IR, SEM, size distribution, and Zeta potential techniques, and all results support each other. In the study, drug release experiments were achieved by UV/Vis. It was performed in two different pH mediums (4.5 and 7.4) according to the pH of cancer cell tissue (4.5-6.5) and the pH of healthy cell tissues and the bloodstream (7.4). It is desirable from drug delivery systems that the cancer drug should be as stable as possible in the nanocarrier and not be released into the bloodstream except for“minimum drug leakage”. In this study, the optimum efficiency of drug release at pH 7.4 medium was obtained by the drug-hBN system with a ratio of 2.5/3.0. Furthermore the amount of drug release was 0 mg/mg in the first 5 minutes and 0.005 mg/mg in the first 24 hours demonstrates that this thesis is a very promising study. In addition, these release results at pH 7.4 were whereas the strong π-π interactions between drug-hBN nanosurfaces, thus proving that hBNs have significantly superior drug-loading capacity. Moreover, the highest amount of release in pH 4.5 medium was performed as 0.033 mg/mg in the first 5 hours. Once and for all, release kinetic models and drug release kinetics were investigated to support drug release studies. Therefore, Zero Order, First Order, Korsmeyer-Peppas, Higuchi, and Hixson-Crowell Models were used, and the drug release mechanism of each model was explained in detail. In conclusion, it is predicted that the drug-hBN nanosystem designed in this study will be significantly successful in cancer treatment.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    800595

    Preparation and characterization of nano- and micro- particles for targeted drug delivery in cancer therapy

    Kanser tedavisinde hedefli ilaç taşinimi için nano- ve mikro- parçaciklarin hazirlanmasi ve karakterizasyonu

    MAİDE GÖKÇE BEKAROĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Fizik ve Fizik Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Fizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEVİM İŞÇİ TURUTOĞLU

  2. Tez No

    528759

    Meme kanseri tedavisinde doksorubisin yüklü melanin nanoparçacıkların kullanımı

    Doxorubicin loaded melanin nanoparticles for breast cancer therapy

    BUŞRA ÖZLÜ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Mühendislik BilimleriTOBB Ekonomi ve Teknoloji Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET MUTLU

  3. Tez No

    774465

    İlaç salım sistemleri için poli(sübstitüye glikolid) nanomalzemeleri ve kemik doku mühendisliği için jelma bazlı hidrojel sistemleri

    Poly(substituted glycolide) nanomaterials for drug release systems and gelma based hydrogel systems for bone tissue engineering

    MEHMET ONUR ARICAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Polimer Bilim ve TeknolojisiKocaeli Üniversitesi

    Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. OLCAY MERT

  4. Tez No

    595574

    Receptor-targeted carbon nanotubes as nanomaterials for diagnostics and targeted treatment of cancer

    Kanser teşhis ve tedavisi için reseptör-hedefli karbon nanotüp nanomalzemelerin geliştirilmesi

    MEHDI PARTOVI MERAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FATMA SENİHA GÜNER

  5. Tez No

    526548

    Biyomedikal uygulamalar için ksantan, guar, arabik ve locust bean gamlardan makro, mikro ve nano yapılar

    Xanthan, guar, arabic and locust bean gum based macro, micro and nano structures for biomedical applications

    SELİN SAĞBAŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    BiyoteknolojiÇanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NURETTİN ŞAHİNER

Geri Dön