Akciğer kanserinin alt tiplerinde ilaç etkileşim mekanizmalarının incelenmesi
Investigation of drug interaction mechanisms in lung cancer subtypes
- Tez No: 817578
- Danışmanlar: PROF. DR. YUSUF TUTAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Akciğer hastalıkları, Akciğer neoplazmları, Hsp90β inhibitor, Hücre dizisi, Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer, Lizozomal otofaji inhibitörü, Neoplazmlar, Otofaji, Sinyal nakli, İlaç etkileşimleri, Lung diseases, Lung neoplasms, Hsp90β inhbitörü, Cell line, Carcinoma-non small cell-lung, Lysosomal autophagy inhibito, Neoplasms, Autophagy, Signal transduction, Drug interactions
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Hamidiye Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Tıp Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Dünyada en ölümcül kanserleri sıralamasında üstlerde olan akciğer kanserinin küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tipi için hedefe yönelik tedavilerden olan proteozomal otofaji inhibitörleri ve lizozomal otofaji inhibitörleriyle ilgili moleküler çalışma oldukça azdır. Klinikte en çok kullanılan ilaçlardan Sisplatin'in toksisitesinin yüksek, klinik başarısının düşüklüğü bizi bu araştırmaya yönlendirmiştir. Yeni moleküllerden lizozomal otofaji inhibitörü IITZ-01 ve HSP-90β selektif proteozomal otofaji inhibitörü olan KUNB31'in A549 KHDAK hücre hattı üzerinde toksik etkilerinin kapsamlı anlaşılması için moleküler düzeyde araştırılması çalışmanın amacıdır. Gereç ve Yöntem: Araştırmada materyallerimizi yeni moleküllerden IITZ-01 ve KUNB31 oluşturmaktadır. Yapılan çalışma ile bu moleküllerin sitotoksik etkisi 48 saatlik tedavi sonrasında ve IC 50 konsantrasyonları MTT yöntemi kullanılarak belirlenmiştir. Moleküler düzeydeki etkilerinin belirlenmesi için ise sinyal yolaklarındaki gen ekspresyonları RT-qPCR ile birlikte hücre döngüsü ve Anneksin-V analizlerinin belirlendiği flow sitometri cihazı ile belirlenmiştir. Bulgular: KUNB31 molekülünün 48. saatte 50 μm'da % canlılık değerleri en düşük %94 olduğu için çalışmadan çıkarılma kararı verilmiştir. IITZ-01'in IC 50 değeri 48. saatte 1,166-1,178μM (p<0,05) iken klinik ilaç Sisplatin'in 48. saat IC 50 değeri 5,143±0,076 (p<0,001) μM bulunmuştur. Ayrıca yapılan kanser pathway analizindeki genlerden ortalama 70 genin aşağı regüle edildiği ve ortalama 6 genin yukarı regüle edildiği, G1/S fazında hücre döngüsünü durdurduğu ve apoptozu indüklediği tespit edilmiştir. Sonuç: Sonuç olarak yapılan çalışma ile tespit edilen konsantrasyonlardan KUNB31'in A549 (KHDAK) hücrelerinde etkin değerinin toksisite düzeylerinin çok yüksek olduğu için klinik kullanıma uygun olmayabileceği ancak IITZ-01'in canlılığı önemli derecede azalttığı gösterildi. Hücre metabolik aktivitesi saptanarak IITZ-01 molekülünün A549 üzerinde in vitro kimyasal önleyici etkiye sahipliği doğrulanmıştır.
Özet (Çeviri)
Aim: There is not enough molecular research in targeted therapies for the non- small cell lung cancer type of lung cancer, which is the most common and deadliest cancer in the world. The number of molecular studies on proteosomal autophagy inhibitors and lysosomal autophagy inhibitors, which are among these targeted therapies, is very few. The high toxicity of Cisplatin, one of the most used drugs in the clinic, and the low clinical success led us to this research. The aim of the study is to investigate the toxic effects of the new molecules lysosomal autophagy inhibitor IITZ-01 and HSP-90β selective proteosomal autophagy inhibitor KUNB31 on the non-small cell lung cancer cell line A549 in a comprehensive and mechanistic way to understand the toxic effects at the molecular level. Materials and Methods: In our research, our materials are composed of new molecules, lysosomal autophagy inhibitor IITZ-01 and HSP-90β selective proteosomal autophagy inhibitor. In the study, the cytotoxic effect of these molecules was determined after 48 hours of treatment and IC 50 concentrations were determined using the MTT method. In order to determine the effects at the molecular level, the gene expressions in the signaling pathways were determined by RT-qPCR, as well as the flow cytometry device, in which cell cycle and Annexin-V analyzes were determined. Results: It was decided to exclude the KUNB31 molecule from the study, since its % viability values were at least 94% at 50 mm at 48th hour. The IC 50 value of IITZ-01 was 1.166±0.086 μM (p<0.05) at 48th hour, while the IC50 value of the clinical drug Cisplatin at 48th hour was 2.143±0.076 (p<0.001) μM. In addition, it was determined that an average of 70 genes were down-regulated and an average of 6 genes were up-regulated among the genes in the signal pathway analysis, stopping the cell cycle in G1/S phase and inducing apoptosis. Conclusion: As a result, among the concentrations determined by the study, the effective value of KUNB31 in A549 non-small cell lung cancer (NSCLC) cells may not be suitable for clinical use because its toxicity levels are very high, but lysosomal autophagy inhibitor IITZ-01 has a positive effect on the A549 NSCLC cell line. shown to significantly reduce viability. Cell metabolic activity was determined, confirming that IITZ-01 molecule has an in vitro chemopreventive effect on A549 NSCLC.
Benzer Tezler
- Tavşanlarda, tavşan beyin tromboplastini enjeksiyonu ile yaygın damar içi pıhtılaşmasının deneysel olarak gösterilmesi
Başlık çevirisi yok
NACİYE İŞBİL
Yüksek Lisans
Türkçe
1987
FizyolojiUludağ ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. KASIM ÖZLÜK
- Kist hidatik ön tanılı 150 olguda casoni (intradermal) test sonuçlarının araştırılması
Başlık çevirisi yok
ERDENER BALIKÇI
- Sigaranın akciğer volüm ve kapasiteleri üzerindeki etkisinin spirometrik metodla araştırılması
Başlık çevirisi yok
MUSTAFA KELLE
- Güneydoğu bölgesinde kist hidatik sorunu ve akciğer kist hidatiğinin bugünkü cerrahi tedavisi
Başlık çevirisi yok
YUSUF COŞKUN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1978
Göğüs HastalıklarıDicle ÜniversitesiGöğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı