Geri Dön

Deciphering the underlying resistance-conferring mechanisms ofdihydrofolate reductase using energy landscape theory

Enerji topolojisi teorisi kullanarak Dihidrofolat redüktaz'ın temel direnç sağlayan mekanizmalarını çözümlemek

  1. Tez No: 824010
  2. Yazar: EBRU ÇETİN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. CANAN ATILGAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyofizik, Biophysics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Sabancı Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Malzeme Bilimi ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyofizik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 118

Özet

Kısa zaman aralıklı moleküler dinamik simülasyonları nasıl kullanışlı olabilir? Bu çalışmada, akıllı yapıları kullanarak 210 ns uzunluğunda simülasyonlarla antibiyotik direnci sorununu ele almaya çalıştık. Biyolojik olarak, dihidrofolat redüktaz (DHFR), folat sentezi ağı üzerinde çalışan, DNA replikasyonu için gerekli olan purin/pirimidin ön maddelerini üreten bir enzimdir. Substratı dihidrofolat (DHF) olan bu enzim, bir hidrid transfer reaksiyonuyla tetrahidrofolat (THF) haline dönüşür. E. coli DHFR, trimetoprim inhibitörü ile inhibe edilir. Bu çalışma, E. coli DHFR'in TMP direnci altında evrimsel yörüngesine odaklanır ve farklı mutasyonların çalışma dinamiklerindeki farkları açıklar. Çalışma, dört temel bileşenden oluşur. Bir bileşende, DHFR yan zincirlerinin enerji topolojisine dalıp dinamiğin karakteristiklerini anlamak için ayrıntılı bir şekilde incelenir, enerji topolojisinin basamaklı doğası, mutasyonların ergodik davranışı, bağlanma dinamiği ve ilgi çekici bir olgu olan enzimin substrata senkronizasyonu tartışılır. Ardından, belirli bir ortamda üremeye elverişlilik (fitness) açıklamak için kısa zamanlı hidrojen bağı dinamiğinden yararlanılır. Elde edilen bilgi birikimiyle, çalışmamız tarafından keşfedilen kriptik bölgeye bir ilacı bağlayıcı olarak yeniden kullanmak için hidrojen bağı dinamiğinin iki uygulaması önerilir ve bir inhibitörün çalışma mekanizması açıklanır. Son olarak, alkimik serbest enerji pertürbasyon hesaplamaları için yeni bir termodinamik döngü kullanılarak DHF ve TMP temelli yörüngelerden yararlanılır. 13 mutasyonluk bir örneklem büyüklüğü için, güvenilir serbest enerji tahminleri yapılabildi ve kök ortalama karesel hata (KOKH) değeri 1.16 kcal/mol olarak hesaplandı. Ligand-protein etkileşimlerini anlamak ve ligand-protein etkileşimlerinden kaynaklanan etkileri açıklamak için kısa menzilli simülasyonların daha fazla örnekleme gerektiren konformasyonel değişiklikleri iyi bir şekilde açıklayabileceğini iddia ediyoruz.

Özet (Çeviri)

How can short timescale molecular dynamics simulations can be of use? In this work, we tried to address the antibiotic resistance problem with 210 ns-long simulations utilizing smart constructs. Biologically, dihydrofolate reductase (DHFR) is an enzyme working on folate synthesis network producing purine/pyrimidine precursors need for DNA replication. Its substrate is dihydrofolate (DHF) which is converted into tetrahydrofolate (THF) by a hydride transfer reaction. E. coli DHFR is inhibited by the inhibitor trimethoprim. This work focuses on the evolutionary trajectory of E.coli DHFR under TMP resistance and explains the differences in working dynamics of different mutations. The work consists of four pillars, in one pillar we delve into energy landscape of DHFR side chains and understand the characteristics of the dynamics, the tiered nature of the landscape, discuss ergodic behavior of mutations, binding dynamics and an interesting phenomenon - synchronization of the enzyme to the substrate-. Then, we utilize short time hydrogen bonding dynamics to explain fitness. With the acquired know-how, we propose two applications of hydrogen bond dynamics as repurposing a drug as a binder to DHFR to the newly discovered cryptic site by our work and explain working mechanism of an inhibitor proposed by our group. Finally, we exploit DHF and TMP-based trajectories using a newly thermodynamic cycle constructed for alchemical free energy perturbation calculations, for a sample size of 13 mutations, we were able to predict reliable free energy estimates with a root mean squared (RMS) error of 1.16 kcal/mol. We claim that for understanding ligand-protein interactions and the effects rooting to ligand-protein interactions can well be explained by short-range simulations where conformational changes requires more sampling.

Benzer Tezler

  1. Deciphering the role of Knockdown tigar in the lung cancer cell line through regulation programmed cell death

    Akcığer kanserı hücre hattında, Knockdown tigar'ın programlı hücre ölümünün düzenlenmesındekı rolünün deşıfre edılmesı

    OSAMA HAMID SHAREEF SHAREEF

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    BiyolojiBingöl Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ CAN ALİ AĞCA

  2. A robust framework covering measures developed using EVM metric against jamming attacks in next-generation communication systems

    Yeni nesil haberleşme sistemlerinde karıştırma saldırılarına karşı EVM metriği kullanılarak geliştirilen önlemleri kapsayan güçlü bir çerçeve

    CEM ÖRNEK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Elektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MESUT KARTAL

  3. Molecular modeling of Bcl-xL post-translational modifications and of keteniminium salts

    Bcl-xL post-translasyonel modifikasyonlarının ve keteniminyum tuzlarının moleküler modellenmesi

    GAMZE TANRIVER

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    KimyaBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ŞARON ÇATAK

  4. Türkiye üzerinde rüzgar şiddetinin ekstrem değer analizi ve sinoptik paternlerle ilişkisi

    Analyzing extreme winds over Turkey and their relationships with synoptic patterns using cluster analysis

    UMUT GÜL BAŞAR GÖRGÜN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Meteorolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Meteoroloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞÜKRAN SİBEL MENTEŞ

  5. Modelling prefrontal cortex functions by using neural networks

    Korteks işlevlerinin yapay sinir ağları ile modellenmesi

    GÜLAY KAPLAN BÜYÜKAKSOY

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2003

    Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Elektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CÜNEYT GÜZELİŞ

    YRD. DOÇ. DR. NESLİHAN ŞENGÖR