Flurbiprofen türevi bileşiklerin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Synthesis and investigation of cytotoxic effects of compounds derived from flurbiprofen
- Tez No: 831670
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Flurbiprofen, 4-triazol-tiyoeter, meme kanseri, metiyonin aminopeptidaz, Flurbiprofen, 4-triazole-thioether, breast cancer, methionine aminopeptidase
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 260
Özet
Amaç: Non-steroidal bir etken madde olan ve literatürde antikanser aktiviteye de sahip olduğu bildirilen flurbiprofen bileşiğinden hareketle, meme kanseri üzerinde antikanser aktivite göstermesi beklenen yeni 1,2,4-triazol ve tiyoeter bileşiklerinin tasarımı, sentezlenmesi ve in-vitro aktivite çalışmalarının yapılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Flurbiprofen bileşiğinden hareketle, derişik sülfirik asit katalizörlüğünde metanol ile reaksiyonu sonucu (±)(R,S)-metil 2-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]propanoat (1), metil esterinin hidrazin hidrat ile reaksiyonuyla ise (±)(R,S)-2-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]propan hidrazit bileşiği (2) elde edilmiştir. Sentezlenen hidrazit bileşiğinin metil izotiyosiyanat ile reaksiyonuyla (±)(R,S)-1-[2-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]propanoil]-4-metiltiyosemikarbazit (3) bileşiği ve bu bileşiğin 4N NaOH ile ısıtılması yoluyla siklizasyon sonucu (±)(R,S)-5-[1-[(3- fluoro-4-fenil)fenil]etil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiyon (4) bileşiği sentezlenmiştir. Bu bileşiğin çeşitli benzil klorür türevleri ile bazik ortamda reaksiyona girmesiyle ise tiyoeter bileşikleri (±)(R,S)-4-metil-5-[1-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]etil]-3-[(sübstitüebenzil)tiyo]-4H1,2,4-triazol (5a-r) sentezlenmiştir. Bulgular: Flurbiprofen üzerinden sentezlenen 1,2,4-triazol ve tiyoeter bileşikleri orijinal olup saflık kontrolleri ince tabaka kromatografisi ve elementel analiz; yapı karakterizasyonları ise FT-IR, 1H NMR, 13C NMR ile 19F NMR (5l) spektral analiz metotları aracılığıyla kanıtlanmıştır. Yapıları aydınlatılan bileşiklerin in-vitro antikanser aktivite çalışmaları, meme kanseri hücre hattı (MDA-MB231) üzerinde WST-1 kolorimetrik metodu kullanılarak yapılmıştır. Ayrıca bileşiklerin metiyonin aminopeptidaz 2 enzimine karşı bağlanma enerjileri (∆G Kcal/mol) ve inhibisyon sabiti (Ki) hesaplanmıştır. Sonuç: Meme kanseri hücre hattı (MDA-MB231) üzerinde bileşik 3 ve bileşik 5a 20 µg/ml'de, bileşik 5b ise 15 µg/ml ve 20 µg/ml'de sitotoksik etki göstermiştir. Bileşik 5l'nin 20 µg/ml konsantrasyonda sitositatik etkili olduğu bulunmuştur. Bileşik 5l-doksorubisin kombinasyonu çalışılmış, hücre canlılığı %7 olarak tespit edilmiştir ve bu durum kemoterapötik ilaç adayı olabileceğini göstermiştir.
Özet (Çeviri)
Objective: Based on the flurbiprofen, which is a non-steroidal anti-inflammatory drug and has anticancer activity in the literature, it is aimed to design, synthesize, and conduct in vitro activity studies of novel 1,2,4-triazole and thioether compounds that are expected to show anticancer activity in breast cancer. Materials and Methods: (±)(R,S)-Methyl 2-[2-fluoro-(1,1'-biphenyl)-4-yl]propanoate (1) was obtained as a result of the reaction of flurbiprofen with methanol in the presence of concentrated sulfuric acid, and the reaction of methyl ester (1) with hydrazine hydrate (±)(R,S)-2-[2-fluoro-(1,1'-biphenyl)-4-yl]propanehydrazide (2) was synthesized. (±)(R,S)-2- {2-[2-fluoro-(1,1'-biphenyl)-4-yl)]propanoyl}-N-methylhydrazinecarbothioamide (3) was obtained by the reaction of compound 2 with methyl isothiocyanate, and (±)(R,S)-3-{1-[2- fluoro-(1,1'-biphenyl)-4-yl]ethyl}-4-methyl-1H-1,2,4-triazole-5(4H)-thione (4) was synthesized by the cyclization of the thiosemicarbazide compound (3) in 4N NaOH. (±)(R,S)- 3-(Substitutedbenzylthio)-4-methyl-5-{1-[2-fluoro-(1,1'-biphenyl)-4-yl]ethyl}-4H-1,2,4- triazoles (5a-r) were synthesized with compound 4 and various benzyl chloride derivatives in a basic medium. Results: The 1,2,4-triazole and thioether compounds synthesized from flurbiprofen are original and their purity was checked by thin layer chromatography and elemental analysis; the structure characterizations were proved using FT-IR, 1H NMR, 13C NMR, and 19F NMR (5l) spectroscopic analysis methods. In-vitro anticancer activity studies of the compounds whose structures were elucidated were performed using the WST-1 colorimetric method on the breast cancer cell line (MDA-MB231). In addition, the binding energies (∆G Kcal/mol) and inhibition constant (Ki) of the compounds against the methionine aminopeptidase 2 enzyme were calculated. Conclusion: On the MDA-MB231 cells, compounds 3 and 5a showed cytotoxic effects at 20 µg/ml, and compound 5b at 15 µg/ml and 20 µg/ml. Compound 5l was found to be cytostatic at a concentration of 20 µg/ml. As a result of the combination of compound 5l-doxorubicin, cell viability was determined as 7%, indicating that it can be a chemotherapeutic drug candidate.
Benzer Tezler
- Dansıl grubu taşıyan kaliks[4]arenlerin sentezi ve lipaz katalizli enantiyoseçimli tepkimelerde kullanılması
Synthesis and application of calix[4]arene derivatives bearing dansyl groups, in the lipase-catalyzed enantioselective reactions
SEVİLAY ÇETİNGÜNEY
- Tiyol grubu taşıyan kaliks(4)arenlerin sentezi ve lipaz katalizli enantiyoseçimli tepkimelerde kullanılması
Synthesis and application of calix(4)arene derivatives bearing thiol groups in the lipase catalyzed enantioselective reactions
HASAN YILDIZ
- Antikanser aktiviteye sahip kondanse triazol türevlerinin kristal yapılarının X-ışını toz kırınımı yöntemiyle belirlenmesi
Crystal structures determination of anticancer active fused triazole derivatives by X-ray powder diffraction method
GÜLSÜM GÜNDOĞDU
Doktora
Türkçe
2018
Fizik ve Fizik MühendisliğiHacettepe ÜniversitesiFizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FİLİZ BETÜL KAYNAK
- Meme kanseri hücre soylarında flurbiprofen türevi SGK597 bileşiğinin antikanser etkisinin incelenmesi
Determination of anticancer effect of flurbiprofen derivative SGK597 compound in breast cancer cell lines
İREM ATLIHAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyofizikMarmara ÜniversitesiBiyofizik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. PINAR MEGA TİBER
- Flurbiprofen içeren kitozan mikrokürelerden etkin madde çıkışını etkileyen parametrelerin incelenmesi
Investigation of parameters effecting drug release from chitosan microspheres including flurbiprofen
MÜŞERREF GÜNSELİ YÜKSEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2008
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURTEN ÖZDEMİR