Geri Dön

MUTYH varyantlarının derin fenotipleme ve bilgisayar temelli yapısal biyoloji araçları ile değerlendirilmesi

Evaluation of MUTYH variants with deep phenotyping and in silico structure modeling tools

PDF İndir

  1. Tez No: 832680
  2. Yazar: RAVZA NUR YILDIRIM
  3. Danışmanlar: PROF. DR. AHMET OKAY ÇAĞLAYAN
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Genetik, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 137

Özet

MUTYH geni, resesif kalıtımlı familyal adenomatöz polipozis (FAP) ve kolorektal kanser (KRK) ile karakterize edilen nadir bir kalıtsal kanser sendromu sebebidir. MUTYH geninde her ne kadar farklı mutasyon çeşitleri bildirilmiş olsa da bildirimlerin çoğunluğu yanlış anlamlı değişimlerden oluşmaktadır. Atipik FAP hastalarının %7-10'unda ve atenüe FAP hastalarının %40'ında MUTYH geninde biallelik patojenik ya da muhtemel patojenik varyantlar saptanmaktadır. Ancak monoallelik formların net etkisi konusunda ve intestinal sistem dışındaki malignitelerle ilişkisine dair belirsizlik devam etmektedir. Bu tez çalışmasında patojenik ve muhtemel patojenik MUTYH varyant taşıyan malignite tanılı 29 hasta ve 8 aile üyesi ile klinik önemi bilinmeyen varyant taşıyan malignite tanılı 22 hasta retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Çalışma popülasyonunun oluşturduğu total allel havuzunda yeni nesil dizileme (YND) ile 7 patojenik ve 3 muhtemel patojenik değişim bulunmuştur. Bu değişimlerin %68,89'u yanlış anlamlı, %22,22'si çerçeve içi insersiyon veya delesyon, %6,67'si çerçeve kayması oluşturan ve %2,22'si de kırpılma bölgesi değişimi şeklindedir. En sık varyantlar sırasıyla ENST00000450313.1:c.884C>T, ENST00000450313.1:c.1437_1439del ve ENST00000450313.1:c.734G>A olarak tespit edilmiştir. Delesyon/duplikasyon analizi yapılan toplam 15 olguda kopya sayısı değişimi saptanmamıştır. Klinik açıdan alt gruplara ayrılarak değerlendirildiğinde olgularda %41 meme kanseri, %28 KRK, %17 endometrium veya over kanseri ve 3 hastada multiple kanser öyküsü şeklinde bir dağılım gözlenmiştir. Aile taraması sayesinde MUTYH geninde değişim saptanması üzerine kolonoskopiye yönlendirilen 8 olgunun 3 tanesinde sayısı 1-30 arasında değişen adenomatöz polip varlığı saptanmıştır. Ayrıca daha önce bildirilmemiş ENST00000450313.1:c.1358_1359del varyantı, kliniğiyle birlikte bu tez çalışmasında aydınlatılmıştır. Bu çalışma modellenen MUTYH protein yapısında yanlış anlamlı varyantların termodinamik etki değişiminin araştırıldığı ilk ve tek çalışmadır. Oluşturulan protein modelinde klinik önemi bilinmeyen dört adet yanlış anlamlı varyant, kullanılan tüm tahmin araçlarında dengesiz etki yönünde termodinamik değişim sonucu vermiştir. Bu değerlendirme sonucuna göre; ENST00000450313.1:c.797C>G varyantı muhtemel patojenik olarak yorumlanmış ve yapılacak fonksiyonel çalışmalar için öncelikli varyant olarak belirlenmiştir. Ayrıca ENST00000450313.1:c.715G>A varyantı da patojenitesinin tekrar değerlendirilmesi için aday varyant olarak tartışılmıştır. Yorumlanması esnasında meydan okuyucu olabilen klinik önemi bilinmeyen varyantların patojenite sınıflandırmasında gün geçtikçe farklı in silico yöntemler ve biyoinformatik yaklaşımlar kullanılmaktadır. Bu minvalde klinik önemi bilinmeyen yanlış anlamlı varyantların yorumlanması yolunda ek bir yöntem uygulanarak yapısal biyolojik araçların kullanımına bu çalışma ile dikkat çekilmiştir.

Özet (Çeviri)

The MUTYH gene is a rare cause of hereditary cancer syndrome characterized by recessive familial adenomatous polyposis (FAP) and colorectal cancer (CRC). The majority of the reports consist of missense variants, although different types of mutations have been reported in the MUTYH gene. Biallelic pathogenic or likely pathogenic variants in the MUTYH gene are detected in 7-10% of patients with atypical FAP and 40% of patients with attenuated FAP. Nevertheless, uncertainties maintain regarding the clear effect of monoallelic forms and their relationship with malignancies outside extraintestinal systems. In this study, 29 patients with a diagnosis of malignancy carrying pathogenic and likely pathogenic MUTYH variant and theirs' 8 family members and 22 patients with a diagnosis of malignancy with a variant of unknown clinical significance were evaluated retrospectively. Seven pathogenic and three likely pathogenic variants were found by next generation sequencing in the total allele pool constituted by these study population. These variants types are occured of 68.89% missense, 22.22% in-frame insertion or deletion, 6.67% frameshift and 2.22% splice region changes. The most common detected variants are ENST000000450313.1:c.884C>T, ENST000000450313.1:c.1437_1439del and ENST00000450313.1:c.734G>A, respectively. Any change in copy number was detected in deletion/duplication analysis of 15 index patients. A distribution in study cohort was observed as breast cancer in 41%, CRC in 28%, endometrial or ovarian cancer in 17%, and multiple cancer history in 3 patients when evaluated by dividing them into subgroups clinically. During family screening, 3 out of 8 individuals referred for colonoscopy due to detected changes in the MUTYH gene were found to have adenomatous polyps ranging in number from 1 to 30. Furthermore the novel ENST000000450313.1:c.1358_1359del variant was elucidated together with phenotype of case in this study. This study is the first and only one that investigates the thermodynamic effect of missense variants among the MUTYH protein structure modeled using in silico structural biology techniques. In the protein model, 4 missense variants of unknown clinical significance resulted in destabilising effect for thermodynamic energy changes in all prediction tools. In accordance with the results of this assessment, ENST000000450313.1:c.797C>G variant was interpreted as likely pathogenic and determined as the priority variant for functional studies to be performed. Moreover ENST000000450313.1:c.715G>A variant is also debated as a candidate pathogenic variant. Several in silico methods and bioinformatics approaches are utilized in the pathogenicity classification of variants of unknown clinical significance which may be challenging during interpretation. In respect of this, this study emphasized the use of structural computational biology tools by applying an additional method for the interpretation of missense variants of unknown clinical significance.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    760718

    Kanser olgularında ve ailesel kanser yatkınlığı nedeniyle klinik ekzom dizi analizi yapılan olgularda sitokinler ve ilişkili sinyal yolaklarındaki değişiklikler

    Changes in cytokines and related signaling pathways in cases with cancer and familial cancer susceptibility by clinical exome sequencing analysis

    DERYA YAMAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    GenetikBaşkent Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FERİDE İFFET ŞAHİN

  2. Tez No

    789386

    Meme kanserinde moleküler belirteçlerin analizi ve hastalık biyolojisine etkisi

    Analysis of molecular biomarkers in breast cancer and their effect on disease biology

    HİLAL KESKİN KARAKOYUN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    GenetikAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi

    Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CEMALİYE AKYERLİ BOYLU

    PROF. DR. MUSTAFA CENGİZ YAKICIER

  3. Tez No

    534139

    Mutational spectrum of the Turkish hereditary breast and colon cancer patients

    Türkiye'deki kalıtsal meme ve kolon kanseri hastalarında mutasyon spektrumu

    ELİFNAZ ÇELİK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Biyoteknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY

  4. Tez No

    852383

    Klinik ekzom dizileme sonucu elde edilen verilerden retrospektif olarak acmg ikincil bulgular ile ilişkili 81 gende ve genişletilmiş taşıyıcılık taraması için seçilen genlerde patojenik, muhtemel patojenik varyant sıklığının araştırılması

    Investigation of the frequency of pathogenic/likely pathogenic variants in the data obtained retrospectively as a result of clinical exome sequencing in acmg 81 genes associated with secondary findings and expanded gene panel for carrier screening

    ŞEHİME GÜLSÜN TEMEL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    GenetikBaşkent Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YUNUS KASIM TERZİ

    DOÇ. DR. ŞEBNEM ÖZEMRİ SAĞ

  5. Tez No

    699574

    Kalıtsal meme kanseri tanısı almış olgularda DNA hasar onarımından sorumlu olan genlerdeki mutasyon sıklıklarının belirlenmesi ve hastalığın kötü prognozu ile ilişkisinin araştırılması

    Determination of mutation frequencies in genes responsible for dna damage repair in cases diagnosed with hereditary breast cancer and investigation of its relationship with poor prognosis of the disease

    SEDA KURU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    GenetikKocaeli Üniversitesi

    Tıbbi Genetik ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NACİ ÇİNE

Geri Dön