Anne karnında maruz kalınan bazı ilaçların endokrin ve obezojenik etki potansiyellerinin araştırılması
Evaluation of endocrine disrupting and obesogenic potential of pharmaceuticals that are exposed in utero
- Tez No: 834245
- Danışmanlar: PROF. DR. HANDE GÜRER ORHAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Farmasötik Toksikoloji, Pharmaceutical Toxicology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 124
Özet
Günümüzde endüstriyel kimyasalların kullanımının artması ile insanlar günlük hayatlarında çok düşük dozlarda bile olsa birçok kimyasala maruz kalabilmektedirler. Bu kimyasalların bir kısmı endokrin sistem ile etkileşerek advers etkilere yol açmakta ve“endokrin bozucu”(EB) olarak adlandırılmaktadır. EB'lerin bir endokrin organ olarak da bilinen adipoz dokuda çeşitli mekanizmalarla metabolik süreçler ile etkileşerek obeziteye yol açabilecekleri ve potansiyel“obezojen”olabilecekleri de son yıllarda yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Endüstriyel kimyasalların yanısıra terapötik etki amacıyla kullanılan farmasötikler de çeşitli advers etkilere neden olabilmektedir. Bunlar arasında dietilstilbestrol (DES) EB ve obezojenik etkisi bakımından en iyi tanımlanmış ilaçtır. Bununla birlikte literatürde, özellikle fetal dönemde farmasötiklere maruziyet sonucu, EB ve obezojenik advers etki oluşumunun araştırılmasına yönelik kısıtlı çalışma bulunmaktadır. Bu gerçekten hareketle ve dünya genelinde bebeklik/çocukluk dönemi obezite vakalarında görülen ciddi artışı da dikkate alarak bu tez çalışmasında gebelik sürecinde güvenle veya yarar/zarar oranı gözetilerek reçete edilen parasetamol, indometazin, alfa-metildopa ve pantoprazolün olası EB ve adipojenik/lipojenik etki potansiyelleri ve mekanizmalarının in vitro olarak araştırılması hedeflenmiştir. Endokrin bozucu etkilerin belirlenmesi amacıyla ilaçların aromataz inhibitör, östrojen reseptörü (ER) agonist/antagonist ve steroidojenez inhibitör/indükleyici etkileri araştırılmıştır. Adipojenik/lipojenik etkilerin belirlenmesi amacıyla ilaçların lipit birikimi, adiponektin düzeyi, gliserol-3-fosfat dehidrojenaz (G3PDH) aktivitesi, adipojenik/lipojenik gen ve proteinlerin ekspresyonu üzerine etkileri araştırılmıştır. Çalışmada ilaçların maternal ve fetal Cmax değerlerini de kapsayacak konsantrasyonlarda çalışılmıştır. Parasetamol ve indometazinin yüksek konsantrasyonlarında doz bağımlı bir şekilde aromataz aktivitesinde inhibisyona yol açtıkları gözlenmiştir. ER agonist etki bakımından indometazinin bifazik etki gösterdiği, alfa-metildopanın ise sadece düşük konsantrasyonlarında hücre proliferasyonunu arttırdığı görülmüştür. İlaçlar arasında sadece pantoprazolün ER antagonist etkili olduğu gözlenmiştir. Steroidojenez yolağı IV üzerine etkileri değerlendirildiğinde parasetamol, indometazin ve pantoprazolün özellikle en yüksek konsantrasyonlarında östradiol düzeylerinde artışa yol açtığı saptanmış, parasetamolün test edilen tüm konsantrasyonlarında ise testosteron düzeyini anlamlı derecede azalttığı görülmüştür. Alfa-metildopanın ise aksine tüm konsantrasyonlarında östradiol düzeylerinde artışa yol açtığı ve muhtemelen bu etkisini aromataz indüksiyonu aracılığıyla gösterdiği düşünülmüştür. Adipojenik/lipojenik etki potansiyelleri değerlendirildiğinde ise indometazinin doz bağımlı şekilde, pantoprazolün ise en yüksek konsantrasyonlarında lipit birikimini arttırdıkları görülmüş, indometazinin bu etkisinde G3PDH enzim aktivitesini arttırmasının da rolü olabileceği görülmüştür. Bu iki ilacın adiponektin düzeyinde de artışa yol açtıkları ve bunun iki ilaçta da gözlenen adipojenez sürecinin stimülasyonunda rol oynamış olabileceği düşünülmüştür. Test edilen tüm ilaçların bazı adipojenik/lipojenik transkripsiyonel faktörlerin gen ve/veya protein ekspresyonunu değiştirdiği görülmüş, bu durum fetal dönemde metabolik süreçlerin bozulmasına yol açabilecekleri şeklinde yorumlanmıştır. Sonuç olarak tez çalışmamız kapsamında gebeler tarafından sıkça kullanılan dört ilacın farklı mekanizmalar ile EB ve/ veya adipojenik/lipojenik etki potansiyellerinin olabileceği in vitro olarak gösterilmiş ve bu etkilerin mekanizması aydınlatılmaya çalışılmıştır. Bu ilaçların, özellikle anne karnında maruziyete bağlı olarak ileri yaşlarda üreme fonksiyon bozukluğu ve/veya obeziteye neden olma potansiyelleri in vivo ve epidemiyolojik çalışmalarla araştırılmalıdır.
Özet (Çeviri)
With the increase in the use of industrial chemicals, humans can be exposed to many chemicals in their daily lives, even at low doses. Some of these chemicals that cause adverse effects by interacting with endocrine functions, are called“endocrine disruptors”(EDs). Recent studies have shown that EDs may act as potential“obesogens”and cause obesity by interacting with various mechanisms and metabolic processes in adipose tissue, which is also known as an endocrine organ. In addition to industrial chemicals, pharmaceuticals can cause endocrine disrupting and obesogenic effects as unintended adverse effects. Diethylstilbestrol (DES) is the best defined pharmaceutical for its endocrine disrupting and adipogenic effects. However, there are limited studies that evaluate the endocrine disrupting and obesogenic adverse effects of pharmaceuticals used during pregnancy. Based on this information the present study aimed to investigate in vitro possible endocrine disrupting and adipogenic/lipogenic potential of several pharmaceuticals that are prescribed safely during pregnancy, namely paracetamol, indomethacin, alpha-methyldopa and pantoprazole. In order to determine the endocrine disrupting effects aromatase inhibitor, estrogen receptor (ER) agonistic/antagonistic and steroidogenesis inhibitor/inducer effects of the pharmaceuticals were investigated. To determine the adipogenic/lipogenic effects, the effects of pharmaceuticals on lipid accumulation, adiponectin level, glycerol-3-phosphate dehydrogenase (G3PDH) activity, and expression of adipogenic genes and proteins were investigated. The range of concentrations of the pharmaceuticals were used at the maternal and fetal Cmax values. Paracetamol and indomethacin observed to inhibit aromatase activity in a dosedependent manner at their higher tested concentrations. In terms of ER agonistic effect, indomethacin showed a biphasic effect, while alphamethyldopa increased cell proliferation only at its low concentrations. Among the tested pharmaceuticals, only pantoprazole had ER antagonistic effect. Considering the effects of pharmaceuticals on steroidogenesis pathway, paracetamol, indomethacin, and pantoprazole increased estradiol levels, while paracetamol significantly decreased testosterone levels at all tested concentrations in H295R cells. VI On the contrary, alpha-methyldopa increased estradiol levels at all tested concentrations and it was thought to exert this effect through aromatase induction in the steroidogenesis pathway. In terms of adipogenic/lipogenic effect, lipid accumulation was increased with indomethacin dose dependently which can be as a result of increase in G3PDH activity, and pantoprazole at the highest concentration. These two pharmaceuticals also increased adiponectin levels and this was thaught to play a role in the stimulation of the adipogenesis pathway observed with both pharmaceuticals. Moreover, all tested pharmaceuticals altered the gene and/or protein expression of some adipogenic/lipogenic transcriptional factors, which may lead to disruption of metabolic processes in the fetal period. In conclusion, all four drugs may have potential EB and/or adipogenic/lipogenic effects through different mechanisms, which were tried to be elucidated with different in vitro studies. The potential of these pharmaceuticals to cause reproductive dysfunction and/or obesity later in life, especially as a result of in utero exposure, should be investigated by further in vivo and epidemiological studies.
Benzer Tezler
- Prenatal testosteron düzeylerinin işaretçisi olarak parmak oranları ile cinsiyete özgü yüz morfolojisi ve üst beden kuvveti arasındaki ilişki
The association between upper body strength sex-specific facial morphology and digit ratios as a marker of prenatal testosterone levels
MUHAMMET FATİH AYDIK
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Antropolojiİstanbul ÜniversitesiAntropoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BERNA ERTUĞRUL ÖZENER
- Anne sütüyle maruz kalınan sentetik gıda boyalarının sıçanlarda öğrenme ve nörodavranış üzerine etkisi
Effects of artificial food colorings exposed via breastfeeding on learning and neurobehavior in rats
SEDEN SERT ZAYIF
Doktora
Türkçe
2017
Beslenme ve DiyetetikSüleyman Demirel ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. DUYGU KUMBUL DOĞUÇ
- Anne stresinin primitif refleksler üzerine etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of prenatal stress onprimitive reflexes
NURULLAH ABAŞ
- Gebelikte annesi COVİD-19 geçiren bebeklerin nörogelişimsel durumlarının bayley-3 testi ile değerlendirilmesi
Neurodevelopmental evaluation with bayley-III of infants born to mothers with COVİD-19 during pregnancy
DÜRDANE MERVE YILMAZ TELLİOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZEHRA ESRA ÖNAL
- Bir üniversite hastanesi çocuk psikiyatrisi polikliniğine başvuran dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu bulunan çocuk ve ergenlerde psikiyatrik komorbidite
Psychiatric comorbidity in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder who have administered to an university hospital child psychiatry outpatient clinic
MURAT YÜCE
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2006
PsikiyatriGaziantep ÜniversitesiÇocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
S. SALİH ZOROĞLU