Duyarlı ve çoklu ilaç dirençli Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarıyla mücadele için ruhsatlı ilaçların yeniden konumlandırılması
Repositioning of authorized drugs to combat susceptible and multi-drug resistant Acinetobacter baumannii infections
- Tez No: 849692
- Danışmanlar: PROF. DR. DİLEK BALIK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Eczacılık ve Farmakoloji, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji, Bioengineering, Pharmacy and Pharmacology, Infectious Diseases and Clinical Microbiology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyomühendislik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 127
Özet
Antibiyotik direnci oranlarının giderek artması; pnömoni, bakteriyemi, idrar yolu enfeksiyonları ve menenjit gibi hastane kaynaklı enfeksiyonlar ile ilişkilendirilen en önemli patojenlerden biri olan Acinetobacter baumannii'yi Dünya Sağlık Örgütü' nün acil ilaç geliştirilmesi gereken öncelikli patojenler listesinde kritik seviyeye taşımıştır. A. baumannii'nin tedavisinde kullanılan aminoglikozitler, polimiksin E ve B, karbapenemler gibi antibiyotiklerin gelişen direnç sebebiyle tedavide yetersiz kalınması, yeni tedavi seçeneklerinin oluşturulmasını zorunlu hale getirmiştir. Ancak yeni terapötik geliştirme sürecinin pahalı ve uzun olması, ilaç yeniden-konumlandırma yaklaşımı ile, mevcut ilaçların diğer endikasyonlarının tanımlanması yeni tedavi seçeneklerinin hızla oluşturulmasını mümkün kılmaktadır. Bu tezin amacı, ilaç yeniden-konumlandırma yaklaşımı ile kombinasyonel tedavi seçeneklerinin oluşturulması için bulaşıcı olmayan hastalıkların tedavisinde kullanılan 13 ilacın in vitro olarak, duyarlı ve çoklu-ilaca dirençli suşların neden olduğu A. baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde potansiyel kullanımlarını belirlenmesidir. Antimikrobiyal duyarlılık testleri sıvı mikrodilüsyon yöntemi ile gerçekleştirilmiş ve MİK değerleri 128 μg/mL'nin altında olan ilaçlar ve kontrol antibiyotikleri ile, sinerjetik etkinin belirlenmesi çalışmaları ve bakteriyel zamana bağlı öldürme analizleri gerçekleştirilmiştir. Karvedilol-gentamisin (FICI 0,2813) ve karvedilol-amlodipinin (FICI 0,5625) duyarlı suş üzerinde sırasıyla sinerjik ve additif etkiye, amlodipin-tetrasiklin (FICI 0,75) ve amitriptilin-tetrasiklinin (FICI 0,75) ise çoklu ilaca dirençli suşu üzerinde additif etkiye sahip olduğu belirlenmiştir. Amlodipin ve amitriptilin, bazı karbapenemler de dahil olmak üzere çoklu-ilaca dirençli A. baumannii kontrol antibiyotiği tetrasiklinin MİK değerini 4 kat azaltarak 2'den 0,5 μg/mL'ye düşürmüştür. Tüm bu sonuçlar bakteriyel zamana bağlı öldürme analizi ile de desteklenmiş ve tüm kombinasyonlar belirli saatlerde 4XMİK'te bakterisidal aktivite göstermiştir. Tedavisinde güçlük çekilen dirençli soylar üzerinde, farklı ilaç gruplarının kontrol antibiyotikleri ile kombinasyonel kullanımı ve antibiyotiğin referans MİK değerinin 4 kat altında sonuç elde edilmesi ilaçların kombinasyonel kullanımı ile tedavi seçeneklerinin oluşturulmasına olanak sağlamaktadır. Belirlenen bu ilaç kombinasyonlarının preklinik ve klinik faz çalışmaları ile desteklenmesi halinde, başta yoğun bakım hastaları, duyarlı ve dirençli A. bauamnnii enfeksiyonu olan hastalarda alternatif ve destekleyici bir tedavi seçeneği sunabileceği öngörülmektedir.
Özet (Çeviri)
Increasing rates of antibiotic resistance have made Acinetobacter baumannii, one of the most important pathogens associated with hospital-acquired infections such as pneumonia, bacteremia, urinary tract infections and meningitis, critical in the World Health Organization's list of priority pathogens for which urgent drug development is required. The inadequacy of antibiotics such as aminoglycosides, polymyxin E and B, and carbapenems used in the treatment of A. baumannii due to emerging resistance has made it necessary to create new treatment options. However, the development of new therapeutics is expensive and lengthy, and with the drug repositioning approach, the identification of other indications for existing drugs makes it possible to rapidly create new treatment options. The aim of this thesis was to determine the potential use of 13 drugs used in the treatment of non-communicable diseases in vitro in the treatment of A. baumannii infections caused by susceptible and multidrug-resistant strains in order to create combinational treatment options with the drug repositioning approach. Antimicrobial susceptibility tests were performed by liquid microdilution method and studies to determine the synergetic effect and bacterial time-dependent killing assays were performed with drugs with MIC values below 128 μg/mL and control antibiotics. It was determined that carvedilol-gentamicin (FICI 0.2813) and carvedilol-amlodipine (FICI 0.5625) had synergistic and additive effects on the susceptible strain, while amlodipine-tetracycline (FICI 0.75) and amitriptilin-tetracycline (FICI 0.75) had additive effects on the multidrug resistant strain, respectively. Amlodipine and amitriptyline reduced the MIC of tetracycline, the control antibiotic for multidrug-resistant A. baumannii, including some carbapenems, by 4-fold, from 2 to 0.5 μg/mL. All these results were supported by bacterial time- kill assay and all combinations showed bactericidal activity at 4XMIC at certain hours. The combinational use of different drug groups with control antibiotics on resistant strains that are difficult to treat and obtaining results 4-fold below the reference MIC value of the antibiotic allows the creation of treatment options with the combinational use of drugs. If these drug combinations are supported by preclinical and clinical phase studies, it is envisaged that they may offer an alternative and supportive treatment option, especially in intensive care patients and patients with susceptible and resistant A. bauamnnii infections.
Benzer Tezler
- Çoklu ilaca dirençli acinetobacter baumannii suşları ile gram negatif enterik bakterilerde çeşitli antibiyotiklerin sinerjistik etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of synergistic activity of various antibiotic combinations against multidrug-resistant acinetobacter baumannii and gram negative enteric bacteria
GÜLE AYDIN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2012
Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon HastalıklarıAnkara ÜniversitesiKlinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL BALIK
- Acinetobacter baumannii klinik suşlarının fenotipik ve genotipik özelliklerinin araştırılması
Investigation of phenotypic and genotypic characteristics of acinetobacter baumannii clinical isolates
NEZAHAT KOŞAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon HastalıklarıHitit ÜniversitesiTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE SEMRA GÜRESER
- Acinetobacter Spp.'e karşı kullanılan kolistin aktivitesine çok düşük frekanslı elektromanyetik alanın etkisi
Effect of extremely low frequency electromagnetic field on colistin activity used against acinetobacter Spp.
PINAR BİLECEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyofizikMarmara ÜniversitesiBiyofizik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜNSELİ AYŞE GARİP
YRD. DOÇ. DR. MEHMET BURAK AKSU
- Acinetobacter baumannii'de kolistine direnç gelişiminin antibiyotik duyarlılık profili üzerine etkisi
The effect of development of colistin resistance in acinetobacter baumannii on antibiotic susceptibility profile
MEHMET RAMAZAN AYAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
MikrobiyolojiMarmara ÜniversitesiTemel Tıp Bilimleri Bölümü
DOÇ. DR. ZEYNEP ARZU İLKİ
- Dirençli acinetobacter baumannii suşlarıyla geliştirilen enfeksiyonlarda sulbaktam/kolistin ve meropenem/kolistin kombinasyon tedavi etkinliğinin galleria mellonella deneysel modelinde in vivo olarak araştırılması
Eldan subaşi, in vivo investigation of combination treatment effectiveness of sulbactam/colistin and meropenem/colistin in infections developed with resistant acinetobacter baumannii strains in galleria mellonella experimental model, department of medical microbiology, m.sc. thesis, zonguldak, 2020
ELDAN SUBAŞI
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
MikrobiyolojiZonguldak Bülent Ecevit ÜniversitesiTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CANAN KÜLAH