Alzheimer hastalığında serum proteomik analizleri ile yeni biyobelirteçlerin araştırılması
Discovery of new biomarkers through serum proteomics in alzheimers disease
- Tez No: 853953
- Danışmanlar: PROF. DR. AYGÜN ERTUĞRUL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Nöroloji, Psikiyatri, Neurology, Psychiatry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Nörolojik ve Psikiyatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Temel Nörolojik Bilimler Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 150
Özet
Alzheimer Hastalığında (AH) halihazırda kullanılan klinik ölçütler hastalık tanısını doğru koymak için yeterli değildir. Patolojik tanıyı yordayan BOS ya da PET biyobelirteçleri invaziv nitelikte ya da pahalı ve ulaşımı zor olduğu için yaygınlaşma potansiyeli kısıtlı tetkiklerdir. Periferik kanda hastalık ile ilgili değişikliklerinin tespiti doğru tanı ve patofizyolojinin anlaşılması açısından yardımcı olabilir. Bu projenin amacı, Alzheimer Hastalığında periferik kandaki protein değişikliklerinin tespiti ve potansiyel biyobelirteç adaylarının belirlenmesidir. Klinik olarak AH tanısı konulmuş ve sağlıklı kontroller çalışmaya dahil edilmiştir. Katılımcıların detaylı demografik ve klinik bilgileri alınmıştır. Düşük konsantrasyondaki proteinleri tanımlayabilmek için katılımcı serumlarından 14 abundan protein ayrıştırılarak LC-MS/MS analizi uygulanmıştır. Protein tanımlaması ve konsantrasyon tayini Progenesis QIP ile yapılmıştır. Katılımcıların proteomik verileri temel bileşen analizi (Principal Component Analysis - PCA) ile indirgenmiş, varyansı %95 açıklayacak bileşen sayısı geçerli kabul edilmiştir. Daha sonra bileşenler ile klinik veri bir araya getirilerek Rasgele Orman (Random Forest - RF) yöntemiyle AH ve Kontrol gruplarını en yüksek doğrulukta ayırt eden değişkenler tespit edilmiştir. Çoklu iterasyonlar (ardışıl işlem) sonrasında ayırt edici özelliği en yüksek olduğu düşünülen proteinler biyoinformatik analiz ile karakterize edilmiştir. Çalışmaya 194 katılımcı dahil edilmiştir (87 AH, 107 Kontrol). Proteomik analizler neticesinde 590 tanımlı proteine ulaşılmış ve nihai veri 55 klinik değişken ve bu protein listesi olarak belirlenmiştir. PCA neticesinde 8 bileşenin ideal olduğu görülmüştür. Bu 8 bileşen ve klinik veriler kombine edilerek yapılan RF'lerde kognitif skor verisinin varyans üzerindeki belirgin etkisi nedeniyle kognitif skor dışarıda bırakılarak da bir model oluşturulmuştur. Her iki koşul için farklı seedler ile 1000'er iterasyon yapılmış ve iterasyonlarda etki açısından ilk 10'a giren proteinler belirlenmiştir. Her iki koşul için protein listeleri çıkarılmış ve listelerin grup halinde temel biyoinformatik analizleri uygulanmıştır. Proteinlerin immün sistem, metabolik yolaklar, hücresel strese yanıt gibi farklı işlevlerde zenginleştikleri görülmüştür. Ayrıca her iki koşulda iterasyon listesine giren 12 protein belirlenmiştir (ITIH3, IGFBP2, LRG1, ADIPOQ, POTEC, ZNF2, RNASE1, HSP90B2P, ABCA12, SHBG, LPA, B2M). Bu proteinler karakterize edilmiş ve protein konsantrasyonlarının demografik ve klinik özelliklerle ilişkisi araştırılmıştır. Çalışma sonucunda AH patofizyolojisi için önemli olabilecek aday proteinler tespit edilmiştir. Proteinlerin tanısal performanslarının biyobelirteç ile karakterize edilmiş kohortlarda test edilmesi gerekmektedir.
Özet (Çeviri)
Current diagnostic criteria set for Alzheimer's Disease (AD) is not sufficient for accurate prediction of the pathology. The use of CSF and PET biomarkers increase the accuracy of diagnoses but they are limited for widespread use due to their invasive nature or their lack of availability. Detection of disease associated changes in peripheral blood may help to improve the diagnosis and better understand the pathophysiology of AD. The aim of this project is to identify serum proteomic profile in Alzheimer's Disease patients and to identify key proteins with a biomarker potential. Participants diagnosed with AD and healthy controls were included in the study. Detailed demographic and clinical information of the participants was collected. To detect small changes in protein concentrations, 14 most abundant proteins from sera were separated and discarded, and LC-MS/MS analysis was applied to the remaining sera. Protein identification and concentrations were determined using Progenesis QIP. PCA was applied to reach out the number of components explaining 95% variability. Subsequently, random forest analysis was used to elucidate the variables distinguishing AD and Control. Proteins having the highest discriminatory value after multiple iterations were selected and characterized through bioinformatic analysis. A total of 194 participants were included in the study (87 AD, 107 Control). Through proteomic analyses, 590 proteins were identified. The ideal number of components in PCA analysis was found to be 8. Due to the significant discriminatory effect of cognitive score in RF, two models one with the cognitive scores and the other without, was created. 1000 iterations were performed for each condition with different seeds, and the top 10 proteins for each iteration were determined. Protein lists were extracted for both conditions, and bioinformatic analyses of the lists were performed. Proteins were enriched in various functions such as the immune system, metabolic pathways, and cellular stress response. 12 proteins entered the iteration lists for both conditions (ITIH3, IGFBP2, LRG1, ADIPOQ, POTEC, ZNF2, RNASE1, HSP90B2P, ABCA12, SHBG, LPA, B2M). These proteins were further characterized and their relationship with demographic and clinical characteristics was evaluated. As a result of the study, proteins that may be important for the pathophysiology of AD were identified. The diagnostic performance of these proteins needs to be tested in cohorts characterized with biomarkers.
Benzer Tezler
- Alzheimer hastalığında serum visfatin (PBEF1/ NAMPT) düzeyinin incelenmesi
Plasma visfatin (PBEF1/ NAMPT) level in alzheimer's disease
ÖZLEM ŞAHİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
NörolojiDokuz Eylül ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÖRSEV YENER
- A correlational study between serum cytokine measures, volumetric MR measures and global cognitive changes in alzheimer's disease
Alzheimer hastalığında serum sitokin ölçümleri, hacimsel MR ölçümleri ve global bilişsel değişimler arasındaki ilişkinin incelenmesine dayalı bir çalışma
MEHMET TARDU
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
BiyokimyaBoğaziçi ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET ADEMOĞLU
PROF. DR. HAKAN GÜRVİT
- Alzheimer hastalığında serum vitamin D ve sitokin düzeylerinin beyin volümü üzerine etkileri
vitamin D and its effects on serum cytokine levels in brain volume in Alzheimer's disease
İPEK GÜNGÖR DOĞAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Nörolojiİstanbul ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAŞMET AYHAN HANAĞASI
- Alzheimer hastalarında serum leptin düzeyi ve leptin gen c.-2548 G>A polimorfizmi arasındaki ilişkinin araştırılması
Study of correlation between Alzheimer patient serum leptin level and leptin gene -2548 G/A polymorphism
İBRAHİM SEYFETTİN ÇELİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
BiyokimyaKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA İNANÇ TOLUN
- Alzheimer demans hastalığında serum demir, bakır ve selenyum düzeylerinin sağlıklı bireylerle karşılaştırılması
Comparison of serum iron, copper and selenium levels in Alzheimer's disease with healthy individuals
SERGÜL ZENGİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
NörolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiNöroloji Ana Bilim Dalı
UZMAN MUSTAFA ÜLKER