Geri Dön

Identification of expression levels of transcripts in tumors and tumor microenvironment and investigation of their relationship to clinical characteristics in diagnostic mantle cell lymphoma cases

Tanısal mantle hücreli lenfoma olgularında tümör ve tümör mikroçevresindeki transkript ifadelerinin tüm transkriptom analizleri aracılığıyla belirlenmesi ve klinik karakteristiklerle ilişkilerinin araştırılması

PDF İndir

  1. Tez No: 857021
  2. Yazar: ESRA ESMERAY SÖNMEZ
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. CAN KÜÇÜK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
  10. Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 103

Özet

Mantle hücreli lenfoma (MCL), CCND1 ve SOX11 genlerinin yüksek ifadessi ile karakterize edilen bir genetik profile sahip, B hücreli Hodgkin dışı lenfomanın (NHL) agresif bir alt tipi olarak sınıflandırılır. Hastalık evresi, hasta yaşı ve tedaviye yanıt gibi faktörlerin etkisiyle değişebilen MCL hasta sağkalımının, daha önce 3-5 yıl olduğu rapor edilmişti. Ancak, son yıllarda hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapilerdeki v.b. gelişmeler nedeniyle MCL hasta sağkalımının yaklaşık 6-7 yıl olduğu bildirilmiştir. Çok sayıda çalışma, uzun kodlamayan RNA'ların (lncRNA'lar) çeşitli kanser türlerinin gelişiminde ve ilerlemesinde çok önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Ancak özellikle mantle hücreli lenfomanın patogenezi ve prognozu ile ilgili protein-kodlayan genler (PCGs) ve lncRNA'lar üzerine yapılan araştırmalar yetersizdir. Bu nedenle, hastalığı daha iyi anlamak ve daha etkili teşhis ve tedavi stratejileri geliştirmek için MCL ile ilişkili genler ve lncRNA'lar hakkında daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Bu tezde, reaktif tonsil B hücresi alt kümelerine kıyasla MCL hastalarında istatistiksel olarak anlamlı farklı ifade edilen (DE) mRNA'ları, lncRNA'ları ve alternatif transkriptleri belirlemek için tüm transkriptom dizileme (WTS) analizi gerçekleştirilmiştir. Biyoinformatik analizlerde yirmi yedi yeni teşhis ve dört nüks MCL hastası ve reaktif tonsil B hücresi alt kümeleri (iki naif B hücresi, iki sentrosit ve bir hafıza B hücresi)' ne ait tüm transkriptom dizileme ham verileri kullanılmıştır. MCL olgularında yanlış bulgu oranı (FDR) 0,001'den az olan 2175 mRNA ve 989 lncRNA önemli ölçüde düşük regüle edilirken, toplam 6644 mRNA ve 1,067 uzun kodlamayan RNA (lncRNA)'nın ifadesi önemli ölçüde artış göstermiştir. Onkojenez ile ilişkili önemli ölçüde yüksek ifade edilen ilk on transkript arasında CCND1, VCAM1 ve VWF mRNA'ların yanı sıra MIR100HG ve ROR1-AS1 gibi lncRNA'lar bulunmuştur. Bilinen tümör baskılayıcı adayları olan PI3KIP1 ve UBXN, ifade seviyelerinde önemli bir düşüş göstermiştir. İfadesi en fazla artış gösteren transkriptleri seçerek sağkalım analizleri yaptık ve bunların hayatta kalma süresi ile ilişkisini araştırdık. Yüksek ifade edilen VWF mRNA ve MSTRG.153013.3 alternatif transkripti ve düşük FTX lncRNA ifade seviyeleri, MCL vakalarında azalan genel sağkalımla (GS) ile ilişkilendirildi. Mantle hücreli lenfoma (MCL) tümör dokusu mikroçevresinde bağışıklık hücresi alt küme yoğunluğunun CIBERSORTx programı aracılığıyla tahmin edilmiştir. CIBERSORTx sonuçlarına dayanan sağkalım analizleri, yüksek CD8+ T-hücreleri veya dinlenme halindeki NK hücreleri ve düşük eozinofil oranlarının tanısal MCL vakalarında kısalan genel sağkalımla ilişkili olduğunu göstermiştir. Tümör-infiltre eden CD8+ T-hücre oranı ile ifadesi artış gösteren onkogen adayları arasındaki ilişkiyi göstermek amacıyla bütünleşik analiz gerçekleştirdik. Bulgular, yüksek riskli MCL hastalarının, yüksek CD8+ T-hücresi oranı ve düşük FTX veya PCA3 ifadesi gösteren MCL olgularında, potansiyel olarak tahmin edilebileceğini göstermiştir. Çalışmanın bulguları, seçilen transkriptlerin qRT-PCR ve doğrusal korelasyon analizleri yapılarak doğrulandı. Yolak analizi sonuçları, farklı ifade edilen mRNA'ların, kanser hücrelerinin vücutta yayılma, çevre dokulara sızma ve uzak bölgelerde yeni tümörler oluşturma kabiliyetinde önemli bir rol oynayan metastaz ve invazyon süreçleriyle yakından ilişkili sinyal yollarında yüksek oranda konsantre olduğuna işaret etmiştir. Toparlanacak olursa, bu çalışmada belirlenmiş olan ve farklı ifade edilen transkriptler arasında MCL patogenezine katkı koyma potansiyeli olan genler olabileceği gibi özgün tedavi hedefleri de bulunabilir. Dahası, bu tezdeki bulgular onkogen ifadeleri ve tümörü infiltre eden immün hücre oranlarının entegre analizlerinin MCL risk sınıflandırmasını geliştirebileceğini; böylelikle hastaların yönetiminin ve sağlık durumlarının iyileştirilebileceğini ortaya koymaktadır.

Özet (Çeviri)

Mantle cell lymphoma (MCL) is classified as an aggressive subtype of B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) with a genetic profile characterized by high expression of CCND1 and SOX11 genes. MCL patient survival, which can vary with the effect of factors such as disease stage, patient age, and response to treatment, has been previously reported to be 3-5 years. However, due to developments in targeted therapies and immunotherapies, etc., in recent years, MCL patient survival has been reported to be approximately 6-7 years. Numerous studies have demonstrated that long non-coding RNAs (lncRNAs) play a crucial role in the development and progression of various cancer types. However, the investigations on protein-coding genes (PCGs) and lncRNAs that relate them specifically to the pathogenesis and prognosis of mantle cell lymphoma are insufficient. Therefore, further evaluation of MCL-associated genes and lncRNAs is necessary to understand the disease better and develop more effective diagnostic and therapeutic strategies. In this thesis, the whole transcriptome sequencing (WTS) analysis was conducted to determine statistically significant differentially expressed (DE) mRNAs, lncRNAs, and alternative transcripts using MCL patients compared to reactive tonsil B-cell subsets. The WTS raw data of the twenty-seven newly diagnosed and 4 relapsed MCL patients and reactive tonsil B-cell subsets (2 naive B cells, 2 centrocytes, and 1 memory B cell) were used for the bioinformatic analyses. A total of 6644 mRNAs and 1,067 long non-coding RNAs (lncRNAs) have displayed significant upregulation in MCL cases with a false discovery rate (FDR) of less than 0.001 while 2175 mRNAs and 989 lncRNAs were significantly downregulated. Among the top 10 most notably overexpressed transcripts associated with oncogenesis were CCND1, VCAM1, and VWF mRNAs, as well as lncRNAs such as MIR100HG and ROR1-AS1. PI3KIP1 and UBXN, tumor suppressor candidates that have already been identified, showed a significant decrease in their expression levels. We performed survival analyses by selecting top-upregulated transcripts and investigated their association with survival time. High expression of VWF mRNA and MSTRG.153013.3 alternative transcript and low FTX lncRNA expression levels were correlated with reduced overall survival (OS) in MCL cases. Estimation of the immune-cell subset abundance in the MCL tumor tissues microenvironment was performed through the CIBERSORTx program. Survival analyses depending upon the CIBERSORTx results, presented shortened OS in diagnostic MCL cases were related to high ratios of CD8+ T-cells or resting NK cells and low proportions of eosinophils. Survival analyses through co-evoluation of the ratio of tumor-infiltrating CD8+ T-cells ratio and expression of oncogene candidates indicated that high-risk MCL patients could be potentially predicted by MCL cases exhibiting a high CD8+ T-cell and low FTX or PCA3 expression ratio. The findings of the study were validated by conducting qRT-PCR of chosen transcripts and performing linear correlation analyses. Pathway analysis results pointed out that DE mRNAs were highly enriched in signaling pathways closely associated with metastasis and invasion processes, which play an essential role in spreading of the cancer cells throughout the body, infiltrate surrounding tissues, and establish new tumors at distant sites. To sum up, differentially expressed cancer-related transcripts identified in this study not only revealed novel genes potentially contributing to MCL pathogenesis but also novel therapeutic targets. Furthermore, the findings of this thesis showed that integrative analyses of the expression of oncogenes and ratios of tumor-infiltrating immunocytes may improve risk stratification, thereby leading to better patient management and outcomes.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    761622

    Transcript variants of CELF2 gene as unique prognostic indicators in breast cancer

    Meme kanserinde CELF2 geninin özel prognostik göstergeler olarak transkrip çeşitleri

    SHİLA AZİZOLLİ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    Prof. Dr. ALİ OSMAY GÜRE

  2. Tez No

    825229

    Identification and characterization of two intronic transcripts in MCF7 cells

    MCF7 hücrelerinde iki adet intronik transkriptin tanımlanması ve karakterize edilmesi

    İREM CEMİLE EROĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞE ELİF ERSON BENSAN

  3. Tez No

    409286

    SIK2 functions as a novel tumor suppressor in the breast tumorigenesis

    SIK2 meme tümörogenezinde bir tümor baskılayıcı gen olarak fonksiyon göstermektedir

    NESLİHAN ZOHRAP

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    GenetikBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KOYAŞ BİLGE

  4. Tez No

    297743

    Quadrupedal gait in humans: Identification and partial characterization of a novel gene WD repeat domain 81 (WDRr81)

    İnsanda el-ayak üzerinde yürüme: WD repeat domain 81 (WDR81) geni?nin tanımlanması ve kısmi karakterizasyonu

    SÜLEYMAN İSMAİL GÜLSÜNER

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TAYFUN ÖZÇELİK

  5. Tez No

    630835

    Helicobacter pylori enfeksiyonunda bakteriyel dış membran proteinlerinin incelenmesi

    Investigation of bacterial outer membrane proteins in Helicobacter pylorı infection

    DARYOUSH DAVOUDI OSKOUEI

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    MikrobiyolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZLEM YILMAZ

Geri Dön