SIK2 functions as a novel tumor suppressor in the breast tumorigenesis
SIK2 meme tümörogenezinde bir tümor baskılayıcı gen olarak fonksiyon göstermektedir
- Tez No: 409286
- Danışmanlar: PROF. DR. KOYAŞ BİLGE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 123
Özet
Meme kanseri oldukça malin bir fenotipe sahiptir ve kadınlarda kanserden kaynaklı ölümler arasında ön sırada yer almaktadır. Hastalığın heterojen karakteri efektif terapi yaklaşımlarının geliştirilmesi için yeni hedeflerin tanımlanmasının öneminin vurgulamaktadır. Reseptör tirozin kinaz (RTK) yolak elemanlarına ait pertürbasyonlar kanser olgularında sıklıkla görülmektedir. Grubumuz SIK2'nin FGFR sinyal yolağında işlev gördüğünü ve hücre çoğalması ile sağkalım cevaplarını kontrol ettiğini göstermiştir. RTK yolaklarının sıkı kontrolünün kanserdeki önemi gözönüne alınarak, bu çalışmada SIK2'nin tümorigenezdeki olası rolünün araştırılması amaçlanmıştır. Bu bağlamda, SIK2 transkript düzeyleri çeşitli doku orijinli tümörlerde irdelenmiş ve meme tümorlerinde anlatımın düşük olduğu görülmüştür. Oncomine veri tabanı taramaları genin anlatımında azalma ve gen kopya kaybı varlığını doğrulamıştır. Immünohistokimyasal çalışmalarımız, SIK2 anlatımının meme dokusunda duktal epitelde bulunduğunu ve tüm üçlü negatif meme kanseri (TNBC) olgularında ve ER/PR pozitif tümörlerin yarısında anlatım azalması olduğunu gösermiştir. Çalışmalarda gözlemlenen SIK ve Ki67 arasındaki negatif korelasyon, SIK2'nin proliferasyonu inhibe edici etkisini göstermektedir. In vitro çalışmalarımız SIK2'nin anlatımının kanserli hücre hatlarında normal hücrelere göre düşük olduğunu göstermiştir. SIK2 anlatımının MDA-MB-231 ve MCF12A meme hatlarında modülasyonları, genin ERK ve Akt aktivasyonlarını engelleyerek hücre çoğalması ve sağkalım süreçlerini baskıladığını göstermektedir. Çalışmalarımız ayrıca SIK2'nin hücresel adhezyon ve invazyonun regülasyonuna katkısı olabileceğine işaret etmektedir. Zenograft deneyleri genin tümör büyümesinin baskılanması üzerindeki etkisini proliferasyon apoptozu baskılayarak gerçekleştirme olasılığını desteklemektedir. Tüm bu bulgular ışığında, SIK2'nin yeni bir tümör baskılayıcı gen olduğunu ve anlatım/aktivitesindeki düşüşlerin meme tümorü oluşumuna katkıda bulunduğunu önermekteyiz.
Özet (Çeviri)
Breast cancer with high malignancy is the leading cause of cancer death in women. The heterogeneity emphasizes the importance of novel target identification for the efficient therapies. Perturbations in receptor tyrosine kinase (RTK) pathway elements are frequently implicated in cancer. Our group indicated that SIK2 functions downstream of FGFR signaling, and control proliferation and survival. Given the importance of strict control of RTK pathways in cancer, this study aims to investigate SIK2 potential role in the tumorigenicity. In this context, screening of a cDNA array indicated depleted SIK2 levels in breast cancer. Oncomine database screen validated frequent reduction of SIK2 expression and copy number loss in a large sample set. Immunohistochemical studies has shown SIK2 expression in ductal epithelia of breast tissue and level decline in all triple negative breast cancer cases and in some hormone positive tumors. The studies indicated that inverse correlation exists between SIK2 and Ki67 indicating a negative effect of SIK2 on mitotic potential. Reduced SIK2 in breast tumor cell lines is evident. Modulation of SIK2 expression in MDA-MB-231 and MCF12A lines suggested that SIK2 negatively regulate proliferation and survival by preventing ERK and Akt activation. In this context, its kinase activity is required. In vitro studies highlighted that SIK2 may also be involved in cellular adhesion and invasion regulation. Xenografting experiments provided strong evidence that SIK2 hampers tumor growth via downregulating proliferation and survival. In the light of these findings, we propose SIK2 as a novel tumor suppressor, loss of its expression/activity promote breast tumorigenesis.
Benzer Tezler
- Proteomics based search for novel SIK2 substrates involved in endoplasmic reticulum homeostasis
SIK2'nin endoplasmik retikulum homeostazı ile ilişkili yeni substratlarının proteomiks temelli yaklaşımla araştırılması
TUNCAY ŞEKER
Doktora
İngilizce
2017
BiyolojiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. NECLA BİRGÜL İYİSON
DOÇ. DR. FERRUH ÖZCAN
- SMP is a rat orthologue of salt-inducible kinase 2
SMP: Tuz-indüklenebilir kinaz 2'nin sıçan ortoloğu
AVNİ UYSAL
- Çocukluk çağı idrar yolu enfeksiyonlarında etken mikroorganizmaların ve antibiyotik direncinin değerlendirilmesi
Evaluation of factoring microorganisms and antibiotic resistance in childhood urine path infections
GÜNDÜZ MAMMADOV
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BETÜL SÖZERİ
UZMAN FERHAT DEMİR
- SIK2'nin ER stresine bağlı muhtemel ER yerleşik substratlarının araştırılması
Investigation of ER-stress-dependent possible SIK2 substrates localized on endoplasmic reticulum
BETSİ KÖSE
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
BiyolojiGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FERRUH ÖZCAN
- Expression of SIK1 and SIK3 in postnatal rat retina
SIK1 ve SIK3 ün postnatal sıçan retinasındaki ifadesi
MUHAMMET EMİN VURAL
Yüksek Lisans
İngilizce
2008
BiyokimyaBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. KUYAŞ BUĞRA