SIK2 functions as a novel tumor suppressor in the breast tumorigenesis
SIK2 meme tümörogenezinde bir tümor baskılayıcı gen olarak fonksiyon göstermektedir
- Tez No: 409286
- Danışmanlar: PROF. DR. KOYAŞ BİLGE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Meme kanseri oldukça malin bir fenotipe sahiptir ve kadınlarda kanserden kaynaklı ölümler arasında ön sırada yer almaktadır. Hastalığın heterojen karakteri efektif terapi yaklaşımlarının geliştirilmesi için yeni hedeflerin tanımlanmasının öneminin vurgulamaktadır. Reseptör tirozin kinaz (RTK) yolak elemanlarına ait pertürbasyonlar kanser olgularında sıklıkla görülmektedir. Grubumuz SIK2'nin FGFR sinyal yolağında işlev gördüğünü ve hücre çoğalması ile sağkalım cevaplarını kontrol ettiğini göstermiştir. RTK yolaklarının sıkı kontrolünün kanserdeki önemi gözönüne alınarak, bu çalışmada SIK2'nin tümorigenezdeki olası rolünün araştırılması amaçlanmıştır. Bu bağlamda, SIK2 transkript düzeyleri çeşitli doku orijinli tümörlerde irdelenmiş ve meme tümorlerinde anlatımın düşük olduğu görülmüştür. Oncomine veri tabanı taramaları genin anlatımında azalma ve gen kopya kaybı varlığını doğrulamıştır. Immünohistokimyasal çalışmalarımız, SIK2 anlatımının meme dokusunda duktal epitelde bulunduğunu ve tüm üçlü negatif meme kanseri (TNBC) olgularında ve ER/PR pozitif tümörlerin yarısında anlatım azalması olduğunu gösermiştir. Çalışmalarda gözlemlenen SIK ve Ki67 arasındaki negatif korelasyon, SIK2'nin proliferasyonu inhibe edici etkisini göstermektedir. In vitro çalışmalarımız SIK2'nin anlatımının kanserli hücre hatlarında normal hücrelere göre düşük olduğunu göstermiştir. SIK2 anlatımının MDA-MB-231 ve MCF12A meme hatlarında modülasyonları, genin ERK ve Akt aktivasyonlarını engelleyerek hücre çoğalması ve sağkalım süreçlerini baskıladığını göstermektedir. Çalışmalarımız ayrıca SIK2'nin hücresel adhezyon ve invazyonun regülasyonuna katkısı olabileceğine işaret etmektedir. Zenograft deneyleri genin tümör büyümesinin baskılanması üzerindeki etkisini proliferasyon apoptozu baskılayarak gerçekleştirme olasılığını desteklemektedir. Tüm bu bulgular ışığında, SIK2'nin yeni bir tümör baskılayıcı gen olduğunu ve anlatım/aktivitesindeki düşüşlerin meme tümorü oluşumuna katkıda bulunduğunu önermekteyiz.
Özet (Çeviri)
Breast cancer with high malignancy is the leading cause of cancer death in women. The heterogeneity emphasizes the importance of novel target identification for the efficient therapies. Perturbations in receptor tyrosine kinase (RTK) pathway elements are frequently implicated in cancer. Our group indicated that SIK2 functions downstream of FGFR signaling, and control proliferation and survival. Given the importance of strict control of RTK pathways in cancer, this study aims to investigate SIK2 potential role in the tumorigenicity. In this context, screening of a cDNA array indicated depleted SIK2 levels in breast cancer. Oncomine database screen validated frequent reduction of SIK2 expression and copy number loss in a large sample set. Immunohistochemical studies has shown SIK2 expression in ductal epithelia of breast tissue and level decline in all triple negative breast cancer cases and in some hormone positive tumors. The studies indicated that inverse correlation exists between SIK2 and Ki67 indicating a negative effect of SIK2 on mitotic potential. Reduced SIK2 in breast tumor cell lines is evident. Modulation of SIK2 expression in MDA-MB-231 and MCF12A lines suggested that SIK2 negatively regulate proliferation and survival by preventing ERK and Akt activation. In this context, its kinase activity is required. In vitro studies highlighted that SIK2 may also be involved in cellular adhesion and invasion regulation. Xenografting experiments provided strong evidence that SIK2 hampers tumor growth via downregulating proliferation and survival. In the light of these findings, we propose SIK2 as a novel tumor suppressor, loss of its expression/activity promote breast tumorigenesis.
Benzer Tezler
- Identification of genes involved in hepatocellular carcinoma : Evaluation of hCdc4 and B-Raf genes
Hepatoselüler karsinomda R01 alan genlerinin tanımlanması: hCdc4 and B-Raf genlerinin değerlendirilmesi
BANU SÜRÜCÜ
Yüksek Lisans
İngilizce
2003
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. CENGİZ YAKICIER
- Investigating novel TRAIL sensitizing drugs for glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiform'da TRAIL duyarlılığını artıran yeni ilaçların taranması
FİLİZ ŞENBABAOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
BiyolojiKoç ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. TUĞBA BAĞCI-ÖNDER
- MEFV gen mutasyonları taşıyan bireylerde yeni nesil dizileme yöntemi ile elde edilmiş yaygın ve yeni varyantların veri tabanlarında analizleri: Retrospektif çalışma
Analysis of wide and variants obtained by new generationlayout method in individuals with mefv gene mutations:Retrospective work
ZEYNEP KURT
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
GenetikBursa Uludağ ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ELİF UZ YILDIRIM
DOÇ. DR. ŞEBNEM ÖZEMRİ SAĞ
- Sikloastragenol'den hareketle kimyasal modifikasyonlar yapılarak sitotoksik etkinliği yüksek yarı-sentetik moleküllerin hazırlanması
Preparation of potentially cytotoxic semisynthetic molecules from cycloastragenol by using cehmical modifications
İSMAİL HAKKI AKGÜN
Yüksek Lisans
Türkçe
2006
BiyomühendislikEge ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. ERDAL BEDİR
- Genetic and epigenetic targets in liver cancer
Karaciğer kanserinde genetik ve epigenetik hedefler
HALUK YÜZÜGÜLLÜ
Doktora
İngilizce
2010
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ÖZTÜRK