Geri Dön

Controlled temozolomide release with HPMC modified montmorillonite

HPMC modifiyeli montmorillonit ile kontrollü temozolomit salımı

PDF İndir

  1. Tez No: 860009
  2. Yazar: FIROOZEH PANAHIANLARKEY
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. HAKAN ÇİFTÇİ
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Kimya Mühendisliği, Maden Mühendisliği ve Madencilik, Pharmacy and Pharmacology, Chemical Engineering, Mining Engineering and Mining
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Afyon Kocatepe Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Nanobilim ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 99

Özet

Bu çalışma, montmorillonit (Mt) kilinin potansiyel uygulamalarını hem doğal halinde hem de hidroksipropil metilselüloz (HPMC) ile modifiye edildiğinde kontrollü ilaç salımı için uygun bir aday olarak incelemektedir. Araştırmanın ana odak noktası özellikle glioblastoma tedavisi için kritik bir öğe olan temozolomid (TMZ) etrafında dönmektedir. Mezo gözenekli silika destekli kil gibi inorganik kompozit nanomalzemeler geniş yüzey alanları ve kesin tanımlı gözenek yapıları nedeniyle uygun çözümler sunar. Bentonitten zenginleştirilmesi ile elde edilen Mt kili yüksek adsorpsiyon kapasitesi ve biyolojik uyumluluğu ile öne çıkarak, ilaç taşıyıcısı olarak umut verici bir konumda bulunduğu bilinmektedir. HPMC farmasötik endüstride yaygın olarak kullanılan hidrofilik bir selüloz türevidir ve Mt kilinin kontrollü salım ilaç formülasyonları için potansiyelini arttırır. Glioblastoma tedavisinde sıkça kullanılan TMZ kemoterapisi, genellikle maksimal cerrahi rezeksiyonu içeren standart tedavi protokolleriyle birlikte uygulanır. TMZ'nin glioblastoma dışında meme kanseri, melanom ve non-small-cell lung (NSCL) kanseri gibi diğer kanser türlerinde de yaygın olarak kullanıldığı bilinmektedir, ancak glioblastoma ile ilişkili olabileceği gibi olmayabilir. Kanser hastalarının hayatta kalma oranlarını artırmasına rağmen, TMZ'nin hızlı temizlenme, düşük çözünürlük ve istenmeyen yan etkilerle sınırlı olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, bu çalışmanın temel amacı, HPMC-modifiye Mt kil üzerinden TMZ'nin kontrollü salımını araştırarak bu sınırlamaları azaltmaktır. Mt kilin saflaştırma süreci, mineral zenginleştirme tekniklerini içerir ve bu, malzemenin farmasötik uygulamalar için kalite ve uygunluk açısından kontrol edilmesini sağlar. Bu çalışma, Mt kilinin HPMC modifikasyonu ve kontrollü salım stratejileri arasındaki potansiyel sinerjiye odaklanarak ilaç salım sistemleri alanına değerli katkılarda bulunmayı amaçlamaktadır. Bu çalışma için, çoğunlukta Mt kilinden oluşan ticari bentonit cevheri zenginleştirme ve ilaç salımı çalışmaları için kullanıldı. Zenginleştirme süreci Mt kilinin sedimantasyon yöntemi ile kil dışı minerallerden arındırılması ile gerçekleştirildi ve kil partiküllerini 2 mikrometrenin altındaki boyutlarda ayırmayı hedefledi. Zenginleştirme sonrasında ham ve saflaştırılmış Mt örnekleri çeşitli analitik teknikler kullanılarak kapsamlı bir şekilde karakterize edildi. Kristal yapı analizi için X-ışını kırınımı (XRD), elementel kompozisyonun belirlenmesi için X-ışını floresansı (XRF) spektroskopisi, yüzey görüntüleme için taramalı elektron mikroskopisi (SEM) ve iç yapıyı incelemek için transmisyon elektron mikroskopisi (TEM) teknikleri kullanıldı. Kil mineral örneklerinin yüzey alanları (SBET), BET (Brunauer-Emmett-Teller) denklemi kullanılarak belirlendi. Ayrıca, yüzey yükü ve partikül boyut dağılımını değerlendirmek için zeta potansiyeli ve partikül boyutu da ölçüldü. TMZ'nin zenginleştirilmiş Mt'ye yüklenmesi için 150 mL TMZ çözeltisi, çeşitli Mt ve HPMC bileşimlerine eklenerek altı farklı ilaç formülasyonu hazırlandı. Her formülasyon, 37°C'de bir manyetik karıştırıcı üzerinde 24 saat boyunca inkübe edildi, ardından 37-40°C'de kurutuldu. Kuruyan karışımlar daha sonra bir havan kullanılark toz formuna getirildi. TMZ'nin çözeltide veya ilaç salım sonrasında konsantrasyonunu belirlemek için farklı konsantrasyonlarda TMZ çözeltileri hazırlandı. Dalga boyu aralığı 200-400 nm içindeki spektrumlar daha sonra kaydedildi ve ilacın en belirgin absorbans pikini sergilediği dalga boyu belirlendi. Formülasyonlardan TMZ'nin salım profilleri, simüle mide sıvısında değerlendirildi. Bunun için, her formülasyondan gelen her kapsül simüle mide sıvısı içeren dializ membranlara yerleştirildi. Bu dializ membranlar simüle mide sıvısı içeren beherlere yerleştirildi ve bir manyetik karıştırıcı üzerinde tutuldu. Karıştırma işlemi devam ederken belirli zaman aralıklarında sulu ortamdan örnekler alınarak 289 nm dalga boyunda UV spektorfotometre ile TMZ konsantrasyonu ölçümleri yapıldı ve böylece zaman karşı TMZ salım miktarları belirlendi. TMZ salım profillerinden elde edilen verilere göre F1 hariç tüm ilaç formülasyonlarında ilk 15 dakikada hızlı bir salım başlamış ve bu hızlı salım 45-60 dk boyunca devam etmiştir. Böylece 60 dakikanın sonunda yaklaşık %60-70 kümülatif TMZ salımı gerçekleşmiştir. F1 formülasyonunda ise hızlı salım 90 dk boyunca devam etmiş ve kümülatif TMZ salımı yaklaşık %92 seviyelerine ulaşmıştır. F1 formülasyonunda daha hızlı salım sergilenmesinin sebebi ilaç taşıyıcı siteminin sadece Mt kilinden oluşması yani formülasyunun içeriğinde HPMC olmamasıdır. HPMC molekülleri TMZ yüklü Mt kilinin yüzeyini kapladığı için geciktirilmiş salıma sebep olduğu böylece kanıtlanmış oldu. Yine F4 formülasyonunda da HPMC olmadığı için hızlı bir TMZ salımının sergilendiği tespit edildi. Formülasyonlarda HPMC oranının artmasıyla birlikte TMZ salımının da daha yavaş olduğu belirlendi. Salım profillerinden elde edilen bir diğer sonuç ise taşıyıcı sistem ile TMZ bileşim oranının salım kinetiğini değiştirdiğidir. TMZ/taşıyıcı sistem oranın 1/5 olduğu formülasyonlarda 1/10 olanlara göre salımın daha yavaş olduğu belirlendi. Bu durum 1/5 oranlı formülasyonlarda TMZ oranın taşıyıcı sisteme göre daha yüksek olduğu ve bunun da daha yüksek itici güce sebep olduğu ile açıklanabilir. Şöyle ki, adsorbat (TMZ) konsantrasyonu arttıkça kil tabaka aralarına doğru olan kütle transferinin de daha yoğun ve daha kuvvetli olduğu söylenebilir. Böylece TMZ konsantrasyonu kil miktarına göre daha az iken adsorpsiyon çoğunlukta kil yüzeylerinde olurken, konsantrasyon arttıkça bir taraftan yüzeyde adsorplanma olurken aynı anda kil taba aralarında da yoğun şekilde adsorplanma gerçekleşir. İlaç salım sürecinde ise kil tabaka aralarında biriken TMZ molekülleri yüzeylerde biriken moleküllere göre daha yavaş bir salım kinetiği gösterir. Salım profillerine göre, HPMC oranının artmasıyla birlikte kümülatif TMZ salım miktarının da bir miktar düştüğü görüldü. Sonuç olarak, en iyi kontrollü salım kinetiğini F6 formülasyonunun gösterdiği belirlendi. F6 formülasyonu ilk 45 dakikada %50 seviyelerin hızlı bir TMZ salımı sergiledi. Devam eden sürede 360 dakika boyunca salım daha yavaş bir şekilde gerçekleşerek yaklaşık %90 seviyelerine ulaşmıştır.

Özet (Çeviri)

This study examines the potential applications of montmorillonite (Mt) clay, both in its natural and as a suitable candidate for controlled drug release when modified with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). The main focus of the research specifically revolves around temozolomide (TMZ), which is a critical element for the treatment of glioblastoma. Inorganic composite such as mesoporous silica supported clay nanomaterials offer suitable solutions due to their large surface areas and precisely defined pore structures. It is known that Mt clay, obtained by enriching bentonite, stands out with its high adsorption capacity and biocompatibility and has a promising position as a drug carrier. HPMC is a hydrophilic cellulose derivative widely used in the pharmaceutical industry, increasing the potential of Mt clay for controlled-release drug formulations. TMZ chemotherapy, which is frequently used in the treatment of glioblastoma, is usually applied together with standard treatment protocols including maximal surgical resection. TMZ is also can be used for breast cancer, melanoma and non-small-cell (NSCL). It is known to be widely used in other types of cancer, such as lung cancer (for example, NSCL), but it may or may not be associated with glioblastoma. Although it improves the survival rates of cancer patients, TMZ is known to be limited by rapid clearance, low solubility, and undesirable side effects. Therefore, the main aim of this study was investigating the controlled release of TMZ through HPMC-modified Mt clay. The purification process of Mt clay involves mineral enrichment techniques, allowing the material to be checked for quality and suitability for pharmaceutical applications. The enrichment process was carried out by purifying Mt clay from non-clay minerals by sedimentation method and aimed to separate clay particles with sizes below 3-5 micrometers. After enrichment, raw and purified Mt samples were comprehensively characterized using various analytical techniques. X-ray diffraction (XRD) technique was used to analyze the crystal structure, X-ray fluorescence (XRF) spectroscopy to determine the elemental composition, scanning electron microscopy (SEM) for surface imaging, and transmission electron microscopy (TEM) to examine the morphological structure. Surface areas of clay mineral samples were determined using the BET (Brunauer- Emmett-Teller) N2 sorption technique. Zeta potential and particle size analyzes were also performed to evaluate surface charge and particle size distribution. Loading TMZ ingredient into enriched Mt was performed as described follow. First, 150 mL of TMZ solution was added to various Mt and HPMC compositions to prepare six different drug formulations. Each formulation was incubated on a magnetic stirrer at 37°C for 24 hours, then dried at 37-40°C. The dried mixtures were then turned into powder form using a agate mortar. To determine the concentration of TMZ in solutions, TMZ solutions of different concentrations were prepared. Spectra within the wavelength range 200-400 nm were then recorded and the wavelength at which the TMZ exhibited the most prominent absorbance peak was determined as 289 nm. Formulation's TMZ release profiles were evaluated in simulated gastric fluid. For this, each capsule from each formulation was added into dialysis bags containing simulated gastric fluids, and then each dialysis bag was placed in release media. While the stirring process was continuing by magnetic stirrer, samples were taken from the aqueous media at certain time intervals and TMZ concentration measurements were made with a UV spectrophotometer at 289 nm wavelength, and thus TMZ release amounts were determined against time. According to the data obtained from TMZ release profiles, a rapid release started in the first 15 minutes in all drug formulations except F1 and this rapid release continued for 45-60 minutes. Thus, at the end of 60 minutes, approximately 60-70% cumulative TMZ release was achieved. In the F1 formulation, rapid release continued for 90 minutes and cumulative TMZ release reached approximately 92%. The reason for the faster release in the F1 formulation is that the drug carrier system consists only of Mt clay, that is, there is no HPMC in the formulation. It has thus been proven that HPMC molecules cause delayed release because they cover the surface of TMZ-loaded Mt clay. Again, it was determined that the F4 formulation exhibited a rapid release of TMZ since it did not contain HPMC. It was determined that TMZ release was slower as the HPMC ratio increased in the formulations. Another result obtained from the release profiles is that the carrier system and TMZ composition ratio change the release kinetics. It was determined that the release was slower in formulations with a TMZ/carrier system ratio of 1/5 compared to those with a 1/10 ratio. This can be explained by the fact that in 1/5 ratio formulations, the TMZ ratio is higher than the carrier system, which causes a higher driving force. Namely, it can be said that as the adsorbate (TMZ) concentration increases, the mass transfer between the clay layers becomes more intense and stronger. Thus, when the TMZ concentration is less than the amount of clay, adsorption mostly occurs on clay surfaces, while as the concentration increases, adsorption occurs on the surface and at the same time, intense adsorption occurs between the clay layers. During the drug release process, TMZ molecules accumulated between clay layers show slower release kinetics than molecules accumulated on the surfaces. According to the release profiles, it was seen that as the HPMC ratio increased, the cumulative TMZ release amount decreased slightly. As a result, it was determined that the F6 formulation showed the best controlled release kinetics. The F6 formulation exhibited rapid TMZ release of 50% levels in the first 45 minutes. In the following period, the release occurred more slowly for 360 minutes and reached approximately 90%.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    890862

    Glioblastoma tedavisinde kombin ilaç yüklü katmanlı nanolif yüzeylerin tasarımı ve kullanılabilirliğinin analizi

    Design and analysis of usability of combined drug loaded layered nanofiber surfaces in glioblastoma treatment

    MELİS ERÇELİK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyoteknolojiBursa Uludağ Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BERRİN TUNCA

  2. Tez No

    895880

    Glioblastoma multiforme'de karbon monoksitin temozolomid ile karşılaştırmalı terapötik etkisinin araştırılması-hücre kültür çalışması

    Therapeutic effect of carbon monoxide on Glioblastoma multiforme compared with temozolomid-cell culture study

    GİZEM BAŞYAZICI EKİNCİ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    NöroşirürjiEskişehir Osmangazi Üniversitesi

    Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TEVFİK ERHAN COŞAN

  3. Tez No

    676367

    Temozolomid ve genistein yüklü polimerik nanopartiküllerin anti-proliferatif ve apoptotik etkilerinin insan glioblastoma hücrelerinde karşılaştırmalı analizi

    Comparative analysis of antiproliferative and apoptotic effects of temozolomide and genistein loaded polymeric nanoparticles in human glioblastoma cells

    İREM METEOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyoteknolojiYıldız Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ AYŞEGÜL ERDEMİR ÜSTÜNDAĞ

  4. Tez No

    431917

    Temozolomid ve vismodegib kombinasyonunun beyin tümörü patogenezindeki rolünün moleküler boyutta incelenmesi

    Investigating the role of temozolomide and vismodegib combination on brain tumor pathogenesis in molecular dimension

    ÖZGÜN ÖZALP

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    Tıbbi BiyolojiEge Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI

  5. Tez No

    914187

    Agresif hipofiz tümörlerinin retrospektif değerlendirilmesi

    Retrospective evaluation of aggressive pituitary tumors

    MEHMET BEHAEDDİN KARABULUT

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıErciyes Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ZÜLEYHA CİHAN ÖZDAMAR KARACA

Geri Dön