Geri Dön

Loss of P3h2 gene causes thin basement membrane nephropathy in mice

P3h2 gen eksikliği farelerde ince bazal membran nefropatisine neden olur

PDF İndir

  1. Tez No: 866028
  2. Yazar: HANDE AYPEK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. TOBIAS B. HUBER
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Nefroloji, Nephrology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2020
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Universität Hamburg
  10. Enstitü: Yurtdışı Enstitü
  11. Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Nefroloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 123

Özet

GFB, birincil idrar oluşturmak için belirleyici filtredir. Pencereli bir endotel, GBM, podositler ve SD'den oluşur. GEC'lerden ve podositlerden salgılanan proteinler (Col4, LM-521, nidogen ve agrin), GBM'nin ağ yapısını oluşturur. Bu iki hücreyi desteklemek için bir iskele görevi görür ve GFB'nin dinamik yapısını homeostazda tutmak için hücresel çapraz konuşma sağlar. GFB'nin bozulması proteinüri ve mikrohematüriye yol açar. Nefrotik sendromlu bir hasta kohortunda, ekspresyona dayalı bir aday gen yaklaşımı kullanılarak bir P3H2 gen mutasyonu tanımlandı. P3H2, ER'deki Col4 alt zincirlerindeki prolinlerin 3'ünü hidroksilaz eden bir translasyon sonrası Col4 değiştiricisi olan Prolyl 3-Hidroksilaz 2'yi (P3H2) kodlar. P3H2'nin glomerüler homeostaz ile ilgisi bilinmemektedir. Bu nedenle GBM ve GFB homeostazı üzerindeki etkisini araştırmayı amaçladık. P3h2∆Pod fareleri hattı ve P3H2 KO ölümsüzleştirilmiş insan podosit hücre hatları oluşturduk. Bu farelerin karakterizasyonu, podositlerde P3H2'nin yokluğunun, vahşi tip farelerden daha ince GBM ile TBMN fenotipini indüklediğini ve zamanla mikrohematüri ve mikroalbüminüri gelişimini ortaya çıkardı. KO farelerinde 48 haftalıkken glomerüllerde skleroz, podosit kaybı ve podosit hipertrofisi gözlendi. Zamanla P3h2∆Pod farelerinde FSGS gelişimi oldu. P3H2 KO hücre hatlarının ve farelerin ECM ve GBM proteomikleri, Col4 alt zincirlerinin ve etkileşim ortaklarının (Col181 ve nidojenler) düzenlenmesinde bir bozulma olduğunu gösterdi. Sonuç olarak, P3H2, farelerde TBMN fenotipine neden olan ve zamanla FSGS'yi indükleyen ilk tanımlanmış GBM modülatörüdür. P3H2, moleküler düzeyde gözlenen fenotipi açıklayan uygun Col4 biyosentezini veya stabilitesini etkileyebilir.

Özet (Çeviri)

GFB is the decisive filter to generate primary urine. It is composed of a fenestrated endothelium, GBM, podocytes and SD. Secreted proteins (Col4, LM-521, nidogen, and agrin) from GECs and podocytes generate the meshwork structure of the GBM. It works as a scaffold to support these two cells and provides cellular cross-talk to keep the dynamic structure of the GFB in homeostasis. Disruption of the GFB leads to proteinuria and microhematuria. A P3H2 gene mutation was identified in a nephrotic syndrome patient cohort by using an expression-based candidate gene approach. P3H2 encodes Prolyl 3-Hydroxylase 2 (P3H2), a post-translational Col4 modifier that hydroxylases the 3' of prolines in Col4 sub-chains in the ER. P3H2's relevance for glomerular homeostasis is unknown. Therefore, we aimed to investigate its effect on GBM and GFB homeostasis. We generated P3h2∆Pod mice line and P3H2 KO immortalized human podocyte cell lines. Characterization of these mice revealed that the absence of P3H2 in podocytes induces TBMN phenotype with thinner GBM than wild type mice and the development of microhematuria and microalbuminuria over time. Sclerosis in glomeruli, podocyte loss and podocyte hypertrophy were observed at 48w of age in KO mice. There was FSGS development in P3h2∆Pod mice over time. ECM and GBM proteomics of P3H2 KO cell lines and mice indicated a disrupted in the regulation of Col4 sub-chains and its interaction partners (Col181 and nidogens). In conclusion, P3H2 is the first identified GBM modulator causing TBMN phenotype in mice and inducing FSGS over time. P3H2 might affect proper Col4 biosynthesis or stability explaining the observed phenotype on a molecular level.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    417740

    Türkiye'deki dolaylı vergilerin vatandaşlar üzerindeki etkilerinin belirlenmesine yönelik bir çalışma: İstanbul ili Kadıköy örneği

    Turkey's indirect tax of the citizens impact on determining study: İstanbul province Kadıköy case

    FİLİZ GENÇ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    MaliyeHasan Kalyoncu Üniversitesi

    İşletme Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MUSTAFA UÇAR

  2. Tez No

    888743

    Multipl skleroz hastalarında yürüme ve fiziksel fonksiyonların kan glial fibriler asidik protein düzeyi ile olan ilişkisi

    The relationship of walking and physical functions and blood glial fibrilary acidic protein level in patients with multiple sclerosis

    SEMA AKGÜL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolOndokuz Mayıs Üniversitesi

    Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MURAT TERZİ

  3. Tez No

    240823

    1982 Anayasası'nda milletvekilliğinin düşmesi

    Loss of membership of a deputy in 1982 Constitution

    MUHAMMED YAVUZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    HukukErciyes Üniversitesi

    Kamu Hukuku Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. CENGİZ GÜL

  4. Tez No

    534687

    El rehabilitasyonu amaçlı dış iskelet sisteminin tasarımı ve ön üretimi

    Design and prototyping of exoskeleton system for hand rehabilitation

    ALPER YASİN SERİM

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Makine MühendisliğiTOBB Ekonomi ve Teknoloji Üniversitesi

    Makine Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TEYFİK DEMİR

  5. Tez No

    256736

    Characterization of ceramic nanocomposites and metal composites under dry friction conditions

    Alternatif kuru sürtünme koşullarında seramik nanokompozitler ve metal kompozitlerin karakterizasyonu

    MEHMET ERHAN AKTAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2009

    Metalurji MühendisliğiMarmara Üniversitesi

    Metalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. JEAN YVES PARİS

    PROF. DR. ALTAN TÜRKELİ

Geri Dön