Selection and characterization of ımmune resistant acute myeloid leukemia cells
İmmün-dirençli akut miyeloid lösemi hücrelerinin seçilimi ve karakterizasyonu
- Tez No: 869419
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜNEŞ ESENDAĞLI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 175
Özet
Bağışıklık direnci, inflamatuvar reaksiyonlarda hayatta kalmak için üstün kapasiteye sahip kanser hücrelerinin seçilmesiyle ilişkilidir. AML vakasında, bağışıklık reaksiyonları genetik ve epigenetik seviyelerde dinamik değişikliklere neden olarak benzersiz morfolojik, fenotipik ve genetik özelliklere yol açmaktadır. Bu fenomeni araştırmak için,“immün-deneyimli”AML (ieAML) hücreleri olarak adlandırılan kalıntı alt popülasyonları izole eden bir ex-vivo immün seçim modeli geliştirdik. İmmün reaksiyonlar sonrası sağ kalan bu malign blastlar azalmış proliferasyon, miyeloid farklılaşma ve aktivasyon belirtileri ve azalmış immünojenite sergilemiştir. Çoğalmanın yavaşlaması, farklılaşma ve azalmış immünojenitenin gözlemlenmesi miyeloid lösemide immün direnç ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, bağışıklık deneyimi bağlamında, ieAML hücreleri yapışma, göç ve polarizasyon kapasiteleri bakımından davranış değişiklikleri sergilemiştir. Bağışıklık deneyimi olan bu AML alt popülasyonlarının T hücre yanıtlarını engellediği ve bunun sonucunda temel anti-tümör bağışıklık yanıtı mediatörlerinin salgılanmasının azalmasına neden olduğu bulunmuştur. Transkriptomik analizlerle, çeşitli parental hücre hatlarından türetilen tüm ieAML hücrelerinde yaygın olarak değiştirilmiş sınırlı sayıda yolak ve farklı şekilde ifade edilen genler (DEG'ler) tanımlamıştır. İnterferon (IFN) ve inflamatuvar sitokin sinyalleri ile ilişkili moleküler belirteçler, T hücresi aracılı bağışıklık reaksiyonlarına dirençli AML hücrelerini zenginleştirmiştir. Bireysel ieAML hatları karışık lökosit-lösemi hücre reaksiyonları (MLLR) 'ye maruz bırakıldığında farklı hücresel tepkiler göstermiştir ve farklı ieAML hücre hatları arasında benzer yolakların düzenlenmesindeki çeşitliliği vurgulamıştır. Özellikle, IFN-γ, IFN-α, TNF-α, TGF-β, apoptoz, IL-6 ve IL-2 sinyali gibi inflamatuvar yolakların ayırt edici özelliklerini zenginleştirmiştir. c-MYB ve KLF6 transkripsiyon faktörleri, AML hastalarının kemik iliği aspiratlarındaki blast alt popülasyonlarındaki ekspresyonları ve nükleer lokalizasyonları açısından ieAML hücreleri için potansiyel bir belirteçler olduğu tespit edilmiştir. KLF6 ve c-MYB transkripsiyon faktörlerinin nükleer lokalizasyonu, immün etkileşim durumunun potansiyel göstergeleri olduğu tespit edilmiştir. İlginç bir şekilde, ieAML hücrelerinin immün modülatör kapasiteleri geçici olduğu ve immün seçilim baskısı kaldırıldığında azaldığı görülmüştür. Buna rağmen, bulgularımız miyeloid lösemi hücrelerinin bağışıklık reaksiyonların oluşturduğu zorlu koşullara uyum sağlayabilen alt popülasyonlar barındırdığını göstermektedir. Bu hücrelerin önceki“immün deneyimi”immün müdahale tedavilerine karşı ikincil dirence katkıda bulunmuş olabilir. Bu çalışma AML'deki immün etkileşimlerin dinamiklerine ışık tutmakta ve kanser hücrelerinin immün gözetimden kaçmak için kullandıkları adaptif mekanizmaları anlamanın önemini vurgulamaktadır.
Özet (Çeviri)
Resistance to immunity is associated with the selection of cancer cells with superior capacities to survive inflammatory reactions. In the case of AML, immune reactions induce dynamic changes at genetic and epigenetic levels, resulting in unique morphological, phenotypic, and genetic characteristics. To investigate this phenomenon, we developed an ex-vivo immune selection model, isolating residual subpopulations termed“immune-experienced”AML (ieAML) cells. Upon surviving immune reactions, these malignant blasts exhibited reduced proliferation, signs of myeloid differentiation and activation, and decreased immunogenicity. The observed low-pace proliferation, differentiation, and decreased immunogenicity were associated with immune resistance in myeloid leukemia. Furthermore, in the context of immune experience, ieAML cells displayed variations in behavior, including adhesion, migration, and polarization capacities. These immune-experienced AML subpopulations were found to impede T cell responses, resulting in reduced secretion of key anti-tumor immune response mediators. Transcriptomic analyses identified a limited set of commonly altered pathways and differentially expressed genes (DEGs) in all ieAML cells derived from various parental cell lines. Molecular signatures associated with interferon (IFN) and inflammatory cytokine signaling were enriched in AML cells resistant to T cell-mediated immune reactions. Individual ieAML lines exhibited diverse cellular responses upon subjecting them to mixed leukocyte-leukemia cell reactions (MLLRs), highlighting the variation in the regulation of similar pathways across different ieAML cell lines. Notably, distinctive traits of inflammatory pathways, such as IFN-γ, IFN-α, TNF-α, TGF-β, apoptosis, IL-6, and IL-2 signaling, were enriched. Transcription factors c-MYB and KLF6 emerged as potential markers for ieAML cells, with their expression and nuclear localization observed in subpopulations of blasts in AML patients' bone marrow aspirates. The nuclear localization of KLF6 and c-MYB transcription factors served as potential indicators of immune encounter status. Interestingly, the immune modulatory capacities of ieAML cells were transient and waned when immune selection pressure was removed. Despite this, our findings suggest that myeloid leukemia cells harbor subpopulations capable of adapting to the challenging conditions imposed by immune reactions. The prior“immune experience”of these cells may contribute to secondary resistance to immune intervention therapies. This study sheds light on the dynamics of immune interactions in AML and underscores the importance of understanding the adaptive mechanisms that cancer cells employ to escape immune surveillance.
Benzer Tezler
- Selection and characterization of immune-resistant acute myeloid leukemia cells
İmmün-dirençli akut miyeloid lösemi hücrelerinin seçilimi ve karakterizasyonu
MUBAIDA PARVEEN
Doktora
İngilizce
2024
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜNEŞ ESENDAĞLI
- Streptococcus pneumoniae için DNA aptamerlerin geliştirilmesi ve karakterizasyonu
Development and characterization of DNA aptamers against streptococcus pneumoniae
SULTAN İLAYDA DÖNMEZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
BiyomühendislikKaramanoğlu Mehmetbey ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. ABDULLAH TAHİR BAYRAÇ
- Çinko esaslı antibakteriyel biyobozunur malzemelerin üretimi ve yüzey özelliklerinin mikro ark oksidasyon yöntemiyle geliştirilmesi
Production of zinc based antibacterial biodegradable materials and improvement of surface properties by the micro arc oxidation process
AYBÜKE AYDOĞAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Metalurji Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMetalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MURAT BAYDOĞAN
DR. ÖĞR. ÜYESİ HAKAN YILMAZER
- YopM-DDX3 etkileşimini hedefleyen dna aptamerlerinin seçilmesi ve floresans rezonans enerji transferi (FRET) yöntemi ile karakterizasyonu
Selection of dna aptamers targeting YopM-DDX3 interaction and characterization by fluorescence resonance energy transfer method
OĞUZ GÖK
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyokimyaEge ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERAP EVRAN
DR. ÖĞR. ÜYESİ CANAN ÖZYURT
- PEG-interferon + ribavirin tedavisi başarısız HCV genotip 1 ile enfekte karaciğer transplant alıcılarında tedavi öncesi ve sonrasında viral genomda ortaya çıkan mutasyonların incelenmesi
Analysing of the viral genome mutations in before and after treatment samples of hcv genotype 1 infected liver allograft recipients that did not respond to the pegylated interferon+ribavirin therapy
ÇAĞLA ÇİFTÇİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
MikrobiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiMikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYÇA ARZU SAYINER
PROF. DR. YUSUF HAKAN ABACIOĞLU