Farmakolojik olarak aktif olabilecek organik moleküller
Organic molecules that can be pharmacologically active
- Tez No: 874644
- Danışmanlar: PROF. DR. ZÜHAL TURGUT, DR. ÖĞR. ÜYESİ YUK YIN NG
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Organik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 189
Özet
Bu tez çalışmasında, kanser hücrelerinin büyümesini güçlü bir şekilde inhibe eden, hedefe yönelik ilk tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib'in yeni türevlerinin sentezlenmesi ve biyolojik aktivitesinin araştırılması amaçlanmıştır. Sentez 3 aşamadan oluşmaktadır. İlk aşamada 3-bromo-4-metilanilin'in 4- klorometilbenzoil klorür ile reaksiyonundan amid elde edilmektedir. İkinci aşamada SN2 reaksiyonu ile farklı tipte aril piperazin grupları [2-(piperazin-1- il)pirimidin ya da 1-(2,3,4-trimetoksibenzil) piperazin dihidroklorür (Trimetazidin HCl)] ya da morfolin bağlanmıştır. Üçüncü aşamada ise 2- aminopirimidin, 2-aminopirazin ya da 4-metilpiridin kullanarak BuchwaldHardwig C-N Cross Coupling reaksiyonu ile farklı türevler hazırlanmıştır. Yeni sentezlenen türevlerin yapıları FTIR, 1H-NMR, 13C-NMR (APT), LC-MS (Q-TOF) gibi spektroskopik yöntemler ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin biyolojik aktivitesinin kantitatif değerlendirmesi için, bir BCR-ABL pozitif (K562), dört BCR-ABL negatif (Jurkat, Reh, Nalm-6 ve Molt-4) lösemik ve non lösemik (Hek-293T) hücre hattı kullanılarak, çeşitli konsantrasyonlarda (0.3- xxv 200µM) hazırlanan yeni imatinib türevlerinin ve imatinib'in kendisinin MTT(3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum bromür) testi yapılarak maddelerin inhibitör etkileri incelenmiş, GraphPad Prism5 programı ile IC50 değerleri hesaplatılmıştır. Sentezlenen moleküllerin teorik olarak hangi proteine etki edebileceği LogP ve MaksTC değerleri http://sea.bkslab.org/ web sitesinden otomatik olarak hesaplatılmıştır. Bileşiklerin teorik olarak Lipinski kurallarına uygunluğu MedchemDesigner programı ile ve https://www.molinspiration.com web-sitesinden; moleküllerin teorik olarak gastrointestal yoldaki çözünürlükleri ve kan-beyin bariyerini geçip geçemeyeceği http://www.swissadme.ch/ websitesinden hesaplatılmıştır. İmatinib, BCR-ABL proteini için özel olarak tasarlanmış olmasına rağmen, sonuçlarımız, Reh hücre hattı dışında BCR-ABL negatif (özellikle Jurkat ve Nalm6) hücre hatları üzerinde de etkili olduğunu göstermiştir. Bileşik 9, 1.639 uM olarak Nalm-6 hücrelerine karşı en düşük IC50 değerlerini göstermiştir, ayrıca Bileşik 10'un değerleri çalıştığımız her hücre için imatinib'e çok yakındır.
Özet (Çeviri)
In this thesis, it was aimed to synthesize new derivatives and investigate the biological activity of imatinib, which is the first targeted tyrosine kinase inhibitor that strongly inhibits the growth of cancer cells. The synthesis consists of 3 stages. In the first step, amide was obtained from the reaction of 3-bromo-4-methylaniline with 4-chloromethylbenzoyl chloride. In the second step, different types of aryl piperazine groups [2-(piperazin-1-yl)pyrimidine or 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride (Trimetazidine HCl)] or morpholine were attached by SN2 reaction. In the third step, different derivatives of imatinib were prepared by Buchwald-Hardwig C-N Cross Coupling reaction using 2-aminopyrimidine, 2-aminopyrazine or 4-methylpyridine. The structures of the newly synthesized derivatives were elucidated by spectroscopic methods such as FTIR, 1H-NMR, 13C-NMR (APT), LC-MS (Q-TOF). For quantitative evaluation of the biological activity of the compounds, various concentrations ( 0.3-200µM) of the compounds and imatinib itself were prepared and they were applied on different types of cell lines [a BCR-ABL positive (K562), xxvii four BCR-ABL negative leukemic (Jurkat, Reh, Nalm-6, and Molt-4) and non-leukemic (Hek-293T)]. MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) assay was performed to examine the inhibitory effects of the substances, and their IC50 values with the GraphPad Prism5 program. has been calculated. LogP and MaxTC values were calculated automatically from the website http://sea.bkslab.org/ on which protein the synthesized molecules could theoretically affect. The theoretical compatibility of the compounds with the Lipinski rules was obtained with the MedchemDesigner program and from the https://www.molinspiration.com website; The theoretical solubility of the molecules in the gastrointestinal tract and whether they can cross the blood-brain barrier were calculated from http://www.swissadme.ch/ websites. Although imatinib was specifically designed for the BCR-ABL protein, our results showed that it was also effective on BCR-ABL negative (especially Jurkat and Nalm-6) cell lines, apart from the Reh cell line. Compound 9 showed the lowest IC50 values against Nalm-6 cells at 1.639 µM, furthermore, the values of Compound 10 per cell are very close to imatinib.
Benzer Tezler
- Farmakolojik açıdan aktif olabilecek organik moleküllerin sentezi
The syntheses of organic molecules which can be pharmalogically active
SEZİN İŞSEVER
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
KimyaYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEHRA NÜKET ÖCAL SUNGUROĞLU
- Farmakolojik açıdan aktif olabilecek yeni arilpiperazin substitue bisindolilmetanların sentezi
Synthesis of arylpiperazine substituted bisindolylmethanes as possible pharmacologically active compounds
BÜŞRA ARVAS
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
KimyaYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEHRA NÜKET ÖCAL SUNGUROĞLU
- Biyolojik aktif olabilecek çeşitli organik moleküllerin sentezlenmesi
Synthesis of various organic molecules with biological active potential effect
ONUR TOPBAŞTEKİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
KimyaYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEHRA NÜKET ÖCAL SUNGUROĞLU
- UV-radyasyonu absorblama özelliği olan yeni organik moleküllerin sentezi ve uygulamaları
Synthesis and aplication of new heterocyclic molecules which have UV absorption features
AÇELYA AKER
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
KimyaYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEHRA NÜKET ÖCAL SUNGUROĞLU
- Biyolojik aktiviteye sahip olabilecek yeni kumarin türevlerinin tasarımı
Design of new coumarin derivatives that may have biological activity
BURCU BELMEN