Sanal tarama yöntemleri kullanılarak Dickkopf-1 antagonist adaylarının belirlenmesi
Identification of Dickkopf-1 antagonist candidates using virtual-screening methods
- Tez No: 875208
- Danışmanlar: PROF. DR. AYLİN SEPİCİ DİNÇEL, DR. ÖĞR. ÜYESİ YUSUF ŞİMŞEK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 95
Özet
Embriyonik gelişim, doku rejenerasyonu, hücre proliferasyonu ve farklılaşması, kanser, nörodejeneratif hastalıklar ve kemik metabolizması hastalıkları gibi çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde rol oynayan başlıca sinyal yollarından biri kanatsız/β-katenin (Wnt/β- katenin) yoludur. Dickkopf ile ilişkili protein-1 (DKK1), Wnt sinyal yolunun doğal hücre dışı inhibitörlerinden biridir. LRP5/6 reseptörlerine bağlanarak Wnt yolağının bloklanmasına neden olmaktadır. Bu nedenle DKK1'in LRP5/6'ya bağlanmasını engelleyebilecek DKK1 antagonistleri, Wnt sinyal yolunun modülasyonu için iyi bir yaklaşım olarak görülmüştür. Yeni DKK1 antagonisti adaylarını araştıran çalışmaların çoğu protein bazlı antikorları içermektedir. Ancak küçük moleküllerin DKK1 ile LRP5/6 arasındaki etkileşimi inhibe etmek için daha iyi adaylar olabileceğine inanılmaktadır. Bu nedenle bu tez çalışmasında küçük moleküllerin DKK1 antagonist adayı olma potansiyelinin bilgisayar destekli moleküler modelleme yöntemleri kullanılarak araştırılması amaçlanmıştır. Aday ligandlar olarak kimyasal veri tabanlarındaki bileşikler seçilmiştir. Bileşiklerin DKK1'in LRP5/6'ya bağlandığı yüzeyi ile etkileşim durumu sanal tarama, moleküler dinamik simülasyon çalışmaları ve bağlanma serbest enerjilerinin hesaplanması ile araştırılmıştır. Ayrıca, bağlanma afinitesi en yüksek ve kararlı olan ligandlar farmakokinetik özellikleri ve ADME-T profilleri de in-siliko olarak hesaplanmıştır. Sonuçlar sırasıyla 13871067, 10265835, 139183638, 657042, 470199, 91490554 ve 445074'ün iyi birer DKK1 antagonist adayı olabileceğini ancak in-vitro ve in- vivo çalışmalar ile araştırılması gerektiğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
The wingless/β-catenin (Wnt) pathway is a central signaling cascade involved in many biological processes, such as bone metabolism. Dickkopf-related protein-1 (DKK1) is one of the natural extracellular inhibitors of the Wnt pathway. It causes blockage of the Wnt pathway by binding to LRP5/6 receptors. Therefore, DKK1 antagonists that can inhibit the binding of DKK1 to LRP5/6 have been considered a promising approach for modulation of the Wnt signaling pathway. Most studies investigating novel DKK1 antagonist candidates involve protein-based antibodies. However, small molecules might be better candidates to inhibit the interaction between DKK1 and LRP5/6. Therefore, this thesis study aimed to investigate the potential of small molecules as DKK1 antagonist candidates using computer-aided molecular modeling methods. Compounds in chemical databases were selected as candidate ligands. The interaction state of the compounds with the surface where DKK1 binds to LRP5/6 was investigated by virtual screening, molecular dynamics simulation studies, and calculation of binding free energies. Additionally, the pharmacokinetic properties and ADME-T profiles of the ligands with the highest binding affinity and stability were calculated in-silico. The results show that 13871067, 10265835, 139183638, 657042, 470199, 91490554, and 445074 should be investigated by innovative in-vitro and in-vivo studies.
Benzer Tezler
- Hedefe dayalı sanal tarama yöntemleri ile yeni allosterik shp-2 inhibitör adaylarının keşfi ve biyolojik etkinliklerinin araştırılması
Discovery of novel allosteric shp-2 inhibitor candidates by structure-based virtual screening methods and investigation of their biological activities
MİNE İSAOĞLU
- Moleküler modelleme yöntemleri kullanılarak bazı enzim ve proteinlerin alosterik etki ile inhibisyon ve aktivasyonlarının araştırılması
Investigation of inhibition and activation of some enzymes and proteins by allosteric effect using molecular modeling methods
MEHMET MURAT YAŞAR
Doktora
Türkçe
2022
Fizik ve Fizik MühendisliğiAkdeniz ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL HAKKI SARPÜN
PROF. DR. EROL EROĞLU
- Identification of novel hit molecules against B-Cell Leukemia/Lymphoma-2 (Bcl2)
B-hücreli lösemi /lenfoma-2'ye karşı yeni moleküllerin keşfedilmesi
GURBET TUTUMLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyolojiBahçeşehir ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
- Hesaplamalı kimya destekli anti-influenza nöraminidaz ilaç tasarımı
Computer aided drug design supported anti-influenza neuraminidase drug design
MURAT KURT
Doktora
Türkçe
2022
KimyaDicle ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NECMETTİN PİRİNÇÇİOĞLU
DOÇ. DR. SELAMİ ERCAN
- Unutulan kentsel hafıza yapıları ve miras değerlerinin dijital etkileşimler ve oyunlaştırma ile aktarımı: Mardin yetimhanesi
Transfer of forgotten urban memory structures and urban heritage values with digital interactions and gamification: Mardin orphanage
DOĞAN KALAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Mimarlıkİstanbul Teknik ÜniversitesiBilişim Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. DERYA GÜLEÇ ÖZER
DR. ÖĞR. ÜYESİ SERDAR AYDIN