In silico drug repurposing of potential small molecule inhibitor for psoriasis treatment: Targeting interleukin-23 with virtual drug screening
Sedef hastalığına yönelik potansiyel tedavilerin silico'da belirlenmesi: Sanal ilaç taramasıyla ınterlukin-23'ün hedeflenmesi
- Tez No: 876147
- Danışmanlar: PROF. DR. PINAR SİYAH
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliği Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 103
Özet
İnterlökin-23 (IL-23), sağlıklı deriye saldıran aşırı aktif bir bağışıklık sisteminin neden olduğu kronik inflamatuar bir cilt hastalığı olan sedef hastalığı da dahil olmak üzere çeşitli otoimmün hastalıklarda baskın sitokin olarak kabul edilir. Sedef hastalığının kronik doğası, hastanın yaşam kalitesini önemli şekilde etkileyebilir ve yaşam süresini 10 yıla kadar kısaltabilir. IL-23, IL-12 sitokini ile paylaşılan IL-23, p19 ve p40 olmak üzere iki alt birimden oluşmaktadır. Mevcut biyolojik tedavilerin etkinliğine rağmen, sedef hastalığının önemli yan etkileri olmaya devam etmesi, alternatif yaklaşımlara olan ihtiyacı vurgulamaktadır. IL-23'ü hedefleyen küçük molekül inhibitörleri (SMI'lar), daha küçük boyutları, oral uygulamaları, üretim kolaylığı, fiyat/performans etkinliği ve hedef özgüllüğü nedeniyle mevcut tedavilere ilgi çekici bir alternatif olabilir. Bu araştırmada, Yüksek Verimli Sanal ilaç tarama ve ilaç yeniden amaçlandırma tekniklerini kullanarak IL-23'ü hedef alan yeni SMI'ları belirlemeyi amaçlıyoruz. Büyük veri tabanlarını (FDA onaylı ilaçlar ve Chembridge kütüphanesi), hem IL-23p19 hem de p40'ın bağlanma ceplerinde taramaya odaklandık. Kütüphanelerdeki tüm ligandlar için iki alt birime karşı, ayrı ayrı moleküler yerleştirme (Glide/SP) gerçekleştirildi. En iyi yerleştirme puanına sahip ilk 100 bileşik ilk olarak kısa (1-ns) moleküler dinamik (MD) simülasyonlarda (Desmond) kullanıldı. Bağlanma enerjileri MM/GBSA kullanılarak hesaplandı. Daha sonra, en iyi aday küçük molekülleri sedef hastalığı ve diğer cilt hastalıklarıyla ilişkilendirmek için MetaCore'da ikili qsar analizleri yapıldı. Sonuç olarak, p19'un güçlü inhibitörü olarak Tenapanor bileşiğini ve p40'ın güçlü inhibitörü olarak ChemBridge ID 7740 bileşiğini sedef hastalığı tedavisi için olumlu özelliklere sahip aday inhibitörler olarak öneriyoruz. Önerilen IL-23 aday inhibitörlerinin ileride klinik çalışmalarda kullanılabilmesi için detaylı in vitro ve in vivo araştırmalara ihtiyaç vardır.
Özet (Çeviri)
Interleukin-23 (IL-23) is considered the dominant cytokine in several autoimmune diseases, including psoriasis, a chronic inflammatory skin condition caused by an overactive immune system that attacks healthy skin. The chronic nature of psoriasis could significantly impact the patient's quality of life, with a reduced lifespan of up to 10 years. Despite the effectiveness of available traditional and biological treatments, psoriasis continues to impose significant side effects, highlighting the need for alternative approaches. Small molecule inhibitors (SMIs) targeting IL-23 could be an attractive alternative to current treatments due to their smaller size, oral administration, ease of production, cost-effectiveness, and target specificity. In this research, we aim to identify the first SMIs targeting IL-23 using high-throughput virtual drug screening repurposing techniques. We focused on screening large databases (FDA and Chembridge libraries) on both IL-23 subunits p19 and p40. Molecular docking was performed for all ligands with the two subunits separately. The top 100 docking scored compounds were subjected to molecular dynamic (MD) simulations at 1-ns, 10ns and 100ns. Their binding energies were calculated using MM/GBSA. Then, the binary QSAR analyzes were performed in MetaCore to relate the best candidate small molecules to psoriasis and other skin diseases. As a result, we propose compound Tenapanor as strong inhibitors of p19 and compound with the ChemBridge ID 7740 as strong inhibitors of p40 with favorable properties for psoriasis treatment, further in vitro and in vivo studies are needed to validate these results and consider these IL-23 inhibitors for clinical studies.
Benzer Tezler
- In silico target determination and identification of novel agents against chemoresistant acute lymphoblastic leukemia
Kemoresistan akut lenfoblastik lösemiye karşı ın sılıko yöntemle yeni ajanların hedef belirlenmesi ve tanımlanması
BAŞAK ÖZAY
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyomühendislikİzmir Ekonomi ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YAĞMUR KİRAZ DURMAZ
- Kanser tedavisine yönelik MDM2-p53 eksenini ilaç yeniden konumlandırması ile hedeflemek
Targeting the MDM2-p53 axis with drug repurposing for cancer treatment
NAEEM ABDUL GHAFOOR
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyomühendislikMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞEGÜL YILDIZ
- Identifying potential therapeutic molecules for hepatocellular carcinoma through machine learning-based drug repurposing
Makine öğrenimi tabanlı ilaç yeniden kullanımı yoluyla hepatoselüler karsinom için potansiyel terapötik moleküllerin belirlenmesi
TUĞÇE BAŞER
Doktora
İngilizce
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolOrta Doğu Teknik ÜniversitesiSağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BURÇAK OTLU SARITAŞ
PROF. DR. RENGÜL ATALAY
- Yeni HSP90 inhibitörlerinin tespiti için in siliko ilaç yeniden kullanım yaklaşımı ve in vitro değerlendirme
In silico drug repurposing approach and in vitro evaluation for determination of novel HSP90 inhibitors
TUĞBA TAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyokimyaAtatürk ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ DERYANUR KILIÇ
- In silico characterization of the klebsiella pneumoniae tetrahydrodipicolinate N-succinyl transferase enzyme and identification of potential inhibitors
Klebsiella pneumoniae tetrahidrodipikolinat N-süksiniltransferaz enziminin in siliko karakterizasyonu ve potansiyel inhibitörlerin tespiti
SEDA NEMATIPOUR
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
KimyaMarmara ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SAFİYE ERDEM
DOÇ. DR. ÖZAL MUTLU