Geri Dön

İnsan hepatoselüler karsinoma (HEPG2) hücre hattında sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptör modülatörü fingolimod'un ın vitro toksik etkilerinin araştırılması.

In vitro investigation of the toxicological mechanisms of fingolimod in HepG2 cells

  1. Tez No: 882227
  2. Yazar: AYŞENUR BİLGEHAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. GÜL ÖZHAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Farmasötik Toksikoloji, Pharmaceutical Toxicology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2024
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 79

Özet

Fingolimod (FTY720), Isaria sinclairii adlı mantarın metabolitinden türeyen ve yapıca endojen sfingozine benzeyen lipofilik bir moleküldür. Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration, FDA) tarafından 2010 yılı sonlarında ABD'de multiple skleroz (multiple scleroz, MS) tedavisinde kullanım için onaylanmış ilk sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptör modülatörüdür ve ataklarla seyreden MS (Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS) hastalığının tedavisi için onay alan ilk ilaçtır. İlacın aktif formu (S)-FTY720 fosfat (FTY720 (S)-P) enantiyomeri S1P1'in güçlü̈ bir antagonisti şeklinde davranarak reseptörün hücre yüzeyinde down-regülasyonuna, etkinliğin azalmasına ve sfingozin bağımlı hücre içi sinyalin sonlanmasına yol açar. Oral yolla kullanılır ve ek izlemeye tabidir. FTY720 (S)-P ile tedavi edilen hastalarda hepatik enzim düzeylerinde artış, klinik açıdan önemli karaciğer hasarı, akut karaciğer yetmezliği gözlenmiştir. Ancak, FTY720 (S)-P'nin hepatotoksisite mekanizmaları henüz netlik kazanmamıştır ve araştırılmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Tez çalışmasında, insan hepatoselüler karsinoma (HepG2) hücre modelinde FTY720 (S)-P toksik etki mekanizmaları araştırılmıştır. FTY20 (S)-P'ya maruz hücrelerde hücre canlılığında maruziyet süresi ve doza bağlı azalma; mitokondri membran potansiyeli (MMP) ve ATP düzeyinde azalma; oksidatif stres indüksiyonu tespit edilmiştir. Elde edilen verilerin literatüre katkı sağlanması ve FTY720 indüklü hepatotoksik potansiyelinin tespiti ve toksisitede rol oynayan yolakların aydınlatılması açısından önemli olması yanı sıra yeni tedavi stratejilerinin geliştirilebilmesine katkı sağlanması beklenmektedir.

Özet (Çeviri)

Fingolimod (FTY720) is a lipophilic molecule derived from a metabolite of the fungus Isaria sinclairii and structurally similar to endogenous sphingosine. It is the first sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor modulator approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of multiple sclerosis (MS) in the US in late 2010 and the first drug approved for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). The active form of the drug, the (S)-FTY720-P, acts as a potent antagonist of S1P1, leading to down-regulation of the receptor at the cell surface, decreased activity and termination of sphingosine-dependent intracellular signaling. It is used orally and is subject to additional monitoring. Increased hepatic enzyme levels, clinically significant liver damage and acute liver failure have been observed in patients treated with FTY720 (S)-P. The mechanisms of hepatotoxicity of FTY720 (S)-P have not yet been clarified and need further investigation. In this thesis, the mechanisms of toxic effects of FTY720 (S)-P were investigated in a human hepatocellular carcinoma (HepG2) cell model. In cells exposed to FTY20 (S)-P, exposure time and dose-dependent decrease in cell viability, decrease in mitochondrial membrane potential (MMP) and ATP levels, and induction of oxidative stress were detected. Obtained data is expected to contribute to the literature and development of new treatment strategies as well as being important in terms of determining the FTY720-induced hepatotoxic potential and elucidating the pathways involved in toxicity.

Benzer Tezler

  1. Karaciğer kanser hücre hattında r-547 isimli siklin bağımlı kinaz inhibitörünün hücre ölümü üzerindeki etkisi

    Başlık çevirisi yok

    BETÜL HACIOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    FizyolojiEskişehir Osmangazi Üniversitesi

    Fizyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SELDA KABADERE

  2. İnsan hepatoselüler karsinom hücre hattında (HEPG2) lipotoksik ve mitotoksik streste mitokondriyon yanıtı

    Mitochondrial response to lipotoxic and mitotoxic stress in human hepatocellular carcinoma cell line (HEPG2)

    YAPRAK YALÇIN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Tıbbi BiyolojiBaşkent Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FATMA BELGİN ATAÇ

  3. İnsan hepatosellüler karsinom (HCC) hücre hattında (HEPG2) wingless ınt-1 (WNT) sinyal yolunun aktivasyonu ve farmakolojik modulasyonu

    Activation and pharmacological modulation of WNT signal path in human HCC cell line (HEPG2)

    ROZA MAMMADLI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    GenetikEge Üniversitesi

    Kök Hücre Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AFİG BERDELİ

  4. Hepatoselüler karsinoma ve nöroblastoma hücre hatlarında insan telomerazı htert alt birimi olası glikozilasyon profilinin biyoinformatik ve deneysel yöntemlerle belirlenmesi

    Determination of potential glycosylation profile for human telomerase's htert subunit in hepatocellular carcinoma and neuroblastoma cell line with bioinformatic and experimental methods

    SİNEMYİZ ATALAY

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    BiyolojiEge Üniversitesi

    Kök Hücre Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. REMZİYE DEVECİ

  5. Hepatosellüler karsinomada kemik morfojenik protein 9 (BMP9)'un siRNA ile baskılanarak fonksiyonel analizi

    Functional analysis of siRNA-mediated knock-down of bone morphogenetic protein 9 (BMP9) in hepatocellular carcinoma

    TUĞÇE YAŞAR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    GenetikTurgut Özal Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ÖMER FARUK HATİPOĞLU