Miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarında ferroptozun rolü ile mdivi-1 ve iskemik ard koşullanmanın etkileri
The role of ferroptos in myocardial ischemia/reperfusion injury and the effects of mdivi-1 and ischemic postconditioning
- Tez No: 882956
- Danışmanlar: PROF. DR. ENGİN ŞAHNA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Fırat Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 114
Özet
Miyokardiyal iskemi/reperfüzyon (IR) hasarı, pek çok kardiyovasküler hastalıkla ilişkili olup, hasarı azaltmak ve klinik tabloyu iyileştirmek için mevcut olarak uygulanan tedavilerin başarısı sınırlı kalmaktadır. Yeni tedavi stratejilerinin belirlenmesi amacıyla patofizyolojik mekanizmanın aydınlatılarak buna göre yol haritası çizilmesi ve tedavide kullanılacak yeni ajanlar bulunması, tedavi başarısına katkı sağlanması açısından önemlidir. Ferroptoz, miyokardiyal IR hasarında etkili bir hücre ölüm şekli olarak tanımlanmış olup, hasar mekanizmasının mitokondri ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Miyokardiyal IR hasarında iskemik ard koşullanma (PostC) mekanik bir tedavi iken mitokondriyal fisyon inhibitörü-1 (Mdivi-1), mitokondri üzerinden etki gösteren farmakolojik bir tedavidir. Bu çalışmanın amacı, miyokardiyal IR hasarında PostC ile Mdivi-1'in etkilerini ve hem miyokardiyal IR hasarında hem de PostC ile Mdivi-1'in miyokardiyal IR hasarındaki etkisinde ferroptozun rolünü ortaya koymaktır. Bunun yanı sıra mitofaji üzerine etkilerinin de ortaya konulması amaçlanmaktadır. Çalışmada Spraque Dawley cinsi, 300-320 g ağırlığında 91 adet erkek sıçan, nekroz alanı hesaplamaları ve moleküler analizler olmak üzere iki ana gruba ayrıldı. IR uygulaması sol koroner artere 30 dakika iskemi, 120 dakika reperfüzyon olarak uygulandı. PostC, reperfüzyon başlangıcında 10 saniye iskemi, 10 saniye reperfüzyon olarak üç periyot şeklinde uygulandı. Mdivi-1 ise reperfüzyon başlangıcında intraperitoneal yol ile 1,2 mg/kg dozunda uygulandı. Nekroz alanı tetrazolyum klorid boyama ile belirlendi. Ferroptoz için Açil-koa sentetaz uzun zincirli aile üyesi 4 (ACSL4), mitokondriyal parametreler olarak Dinamin ile ilişkili protein 1 (DRP1) ve Parkin düzeyleri Western blot ile ölçüldü. Ferroptoz için 12S ribozomal ribonükleik asit tip-c mitokondriyal açık okuma çerçevesi (MOTS-c) Enzime bağlı immünosorban yöntem ile ölçülürken, Mikro ribonükleik asit-541-3p (miRNA-541-3p) ise Gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile ölçüldü. IR ile artan nekroz alanı, PostC ve Mdivi-1 ile anlamlı azaldı. DRP1 düzeyi IR ile anlamlı artarken PostC ve Mdivi-1 ile azaldı. Parkin düzeyi ise IR ile anlamlı artıp, PostC ile azalırken Mdivi-1 ile oluşan azalma anlamlılığa ulaşmadı. Ferroptoz parametrelerinden ACSL4, IR ile anlamlı artarken PostC ve Mdivi-1 ile anlamlı azaldı; miRNA-541-3p ve MOTS-c ise IR ile azalırken PostC ve Mdivi-1 ile anlamlı arttı. Miyokardiyal IR'nin patofizyolojik mekanizmasında ferroptoz, gen ve protein ekspresyonu düzeyinde rol alabilir ve mitokondriyal fisyon ile mitofaji bu mekanizmaya eşlik edebilir. Miyokardiyal IR hasarında Mdivi-1, mitofaji değiştirmeden mitokondriyal fisyonu ve ferroptozu inhibe ederek, PostC ise mitokondriyal fisyonu, ferroptozu ve mitofajiyi inhibe ederek koruyucu olabilir. MiRNA-541-3p, miyokardiyal IR'nin patofizyolojisinde ve PostC ile Mdivi-1'in koruyuculuğunda ferroptozdan bağımsız olarak yer alabillir. MOTS-c ise ferroptoz inhibisyonu yoluyla PostC ve Mdivi-1'in koruyuculuğunda rol oynayabilir.
Özet (Çeviri)
Myocardial ischemia/reperfusion (IR) injury is associated with many cardiovascular diseases and the success of current treatments to reduce the damage and improve the clinical picture remains limited. In order to determine new treatment strategies, it is important to elucidate the pathophysiological mechanism and to draw a road map accordingly and to find new agents to be used in treatment in order to contribute to the success of treatment. Ferroptosis has been identified as an effective form of cell death in myocardial IR injury, and the mechanism of damage is thought to be related to mitochondria. While ischaemic postconditioning (PostC) is a mechanical treatment in myocardial IR injury, mitochondrial fission inhibitör-1 (Mdivi-1) is a pharmacological treatment acting through mitochondria. The aim of this study was to determine the effects of PostC and Mdivi-1 on myocardial IR injury and the role of ferroptosis in both myocardial IR injury and the effect of PostC and Mdivi-1 on myocardial IR injury. In addition, it is aimed to reveal the effects on mitophagy. In the study, 91 male Spraque Dawley rats weighing 300-320 g were divided into two main groups for necrosis area calculations and molecular analysis. IR was performed as 30 minutes ischemia and 120 minutes reperfusion in the left coronary artery. PostC was applied in three periods as 10 seconds ischemia and 10 seconds reperfusion at the beginning of reperfusion. Mdivi-1 was administered intraperitoneally at a dose of 1,2 mg/kg at the beginning of reperfusion. Necrosis area was determined by tetrazolium chloride staining. Acyl-coA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4) for ferroptosis, Dynamin-related protein 1 (DRP1) and Parkin levels as mitochondrial parameters were measured by Western blot. For ferroptosis, 12S ribosomal ribonucleic acid type-c mitochondrial open reading frame (MOTS-c) was measured by Enzyme-linked immunosorbent assay, while Micro ribonucleic acid-541-3p (miRNA-541-3p) was measured by Real-time polymerase chain reaction. Necrosis area increased with IR and decreased significantly with PostC and Mdivi-1. DRP1 level significantly increased with IR and decreased with PostC and Mdivi-1. Parkin level increased significantly with IR and decreased with PostC, while the decrease with Mdivi-1 did not reach significance. Among the parameters of ferroptosis, ACSL4 increased significantly with IR but decreased significantly with PostC and Mdivi-1; miRNA-541-3p and MOTS-c decreased with IR but increased significantly with PostC and Mdivi-1. Ferroptosis may be involved in the pathophysiological mechanism of myocardial IR at the level of gene and protein expression, and mitochondrial fission and mitophagy may accompany this mechanism. In myocardial IR injury, Mdivi-1 may be protective by inhibiting mitochondrial fission and ferroptosis without altering mitophagy, and PostC may be protective by inhibiting mitochondrial fission, ferroptosis and mitophagy. MiRNA-541-3p may be involved in the pathophysiology of myocardial IR and in the protection of PostC and Mdivi-1 independently of ferroptosis. MOTS-c may play a role in the protection of PostC and Mdivi-1 through inhibition of ferroptosis.
Benzer Tezler
- Miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarında fluvastatin'in adma, HPS 90, RHO kinaz ve NADPH oksidaz düzeylerine etkileri
Effects of fluvastatin on caveolin-1, HPS90, NADPH oksidaz, RHO-kinase and adma levels in myocardial ischaemia-reperfüsion injury
MERYEM YEŞİLMEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiFırat ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ENGİN ŞAHNA
- Miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarında resveratrolün büyük kalsiyum bağımlıpotasyum kanalları aracılıklı etki mekanizmasının incelenmesi
The effect of resveratrol in myocardial ischemia-reperfusion injury; Role of bkca
AYSU AKBAŞ KORUCU
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NİLÜFER N. TURAN
- Miyokardiyal iskemi reperfüzyon hasarında epidural sufentanil ile kardiyak korumada opioid reseptörlerinin rolü (Deneysel çalışma)
Cardioprotection with epidural sufentanil from myocardial ischemia reperfusion injury: Role of opioid receptors, (Experimental study)
BİLGE KÖKTAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
Anestezi ve ReanimasyonNecmettin Erbakan ÜniversitesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. GAMZE SARKILAR
- Miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarında resveratrolün MPTP kanalları aracılıklı etki mekanizmasının incelenmesi
Investigation of MPTP pore mediated mechanism of action of resveratrol on myocardial ischemia-reperfusion injury
GÜRHAN CEBE
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA AKAR
- Global miyokardiyal iskemi ve reperfüzyon hasarında sodyum nitroprusid ve lidokainin etkilerinin karşılaştırılması
Comparison of effects of sodium nitroprusside and lidocaine during myocardial ischemia-reperfusion in global myocardial ischemia
NURİ HAKAN AYDIN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1999
Göğüs Kalp ve Damar CerrahisiGazi ÜniversitesiGöğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ ERSÖZ