Investigating the SARS-COV-2 specific antibody response in convalescent pediatric COVID-19 patients
COVİD-19 tanısı alıp iyileşmiş pediatrik hastalarda SARS-COV-2'ye karşı spesifik antikor cevabının araştırılması
- Tez No: 894537
- Danışmanlar: PROF. DR. AYÇA SAYI YAZGAN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 89
Özet
SARS-CoV-2, 2019'un son aylarında Çin'in Wuhan kentinde ortaya çıkarak hızla tüm dünyaya yayılmış ve COVID-19 olarak bilinen hastalığa neden olmuştur. Dünya Sağlık Örgütü, 11 Mart 2020'de COVID-19'u bir pandemi ilan etti ve Türkiye aynı gün ilk doğrulanmış vakasını bildirdi. Birkaç̧ ay içerisinde, COVID-19 dünya çapında milyonlarca kesinlesmiş vakaya ve ölüme neden oldu. Nidovirales takımına ait koronavirüsler, bilinen en büyük RNA genomuna sahip virüsü ailesidir. Koronavirüsler genellikle dört cinse ayrılırlar; alfa-, beta-, delta- ve gammakoronavirüsler. Alphakoronavirus cinsi altında doğal konak olarak insanları enfekte eden koronavirüsler bulunmaktadır ve bu tip insan koronavirüsleri insanlarda grip benzeri, hafif soğuk algnlığına sebep olurlar. Betakoronavirus cinsinde ise SARS- CoV, MERS-CoV ve yeni üyeleri SARS-CoV-2 gibi, doğal konak olarak insanları enfekte etmeyen, ancak çeşitli mutasyonlar sonucu insanları enfekte edebilme yeteneği kazanan ve insanlarda akut solunum sendromlarına ve ciddi salgınlara sebep olan bazı koronavirüsler bulunmaktadır. SARS-CoV-2'nin ortaya çıkışının hemen ardından virüs hastaların solunum yolu epitel hücrelerinden izole edildi ve uygun filogenetik aileye yerleştirilmesi için genomu dizilendi. Bu yeni koronavirüs, şiddetli akut solunum sendromuna neden olduğu ve orijinal SARS-CoV ile büyük oranda genetik benzerlikler gösterdiği için SARS-CoV-2 olarak isimlendirildi ve Ocak 2020'de Betacoronavirus cinsinin yeni üyesi olarak onaylandı. SARS-CoV-2 genomu, SARS-CoV ve MERS-CoV genomlarına benzeyen 10“open reading frame”den (ORF) oluşur. İlk ORF, yapısal olmayan proteinlerin (NSP'ler) sentezinden, diğer ORF'ler ise virüsün dört ana yapısal proteininin sentezinden sorumludur; spike (S), membran (M), nükleokapsit (N), zarf (E). Virüsün spike proteini, virüsün konak hücreye bağlanmasından ve girişinden sorumludur. Spike proteininin iki ana domaini vardır; S1 ve S2. Virüsün konak hücrelerdeki ACE2 reseptörüne bağlanmasından sorumlu olan reseptör bağlanma alanı (RBD), S1 domaininde bulunur. Virüsün nükleokapsit proteini, viral RNA paketlenmesinden ve virionların bir araya getirilmesinden sorumludur. Virüs, hücrelerin içine girebilmek için ya doğrudan ACE2 ile veya TMPRSS2 etkileşimi yoluyla girer. Her iki durumda da, virüsün hücreye uygun şekilde bağlanması ve hücre içine girebilmesi için spike proteininin iki kez kesilmesi gereklidir. SARS-CoV-2'nin neden olduğu hastalık olan COVID-19, asemptomatikten ölüme kadar birçok klinik formda görülebilir. Genellikle hastalık şiddetli akut solunum sendromu ile karakterize olurken, birden fazla organı da etkilemektedir. Enfeksiyon sonrasında virüsün kuluçka süresi genellikle 4-5 gün olmakla birlikte semptomatik hastalar genellikle 11,5 gün civarında semptom göstermeye başlar. En sık görülen semptomlar arasında kuru öksürük, ateş, nefes darlığı, kas ve eklem ağrıları, ishal, mide bulantısı, baş ağrısı görülmektedir. Bugüne kadar pek çok farklı firmanın ürettiği SARS-CoV-2 aşıları FDA tarafından onaylanmış ve dünya çapında SARS-CoV- 2'ye karşı aşılama başlamıştır. Ancak dünya çapında halen aşılama oranları toplumu aşılama bağışıklığı ile koruyacak seviyede olmadığından güvenilir, başarılı tedavi seçenekleri araştırılmalıdır. Bağışıklık sistemi, vücudumuz ile dış çevreden gelen zararlı maddeleri molekülleri ayırt eder ve bizleri dış tehitlerden, hastalıklardan korur. Bağışıkık sistemi genellikle doğal ve sonradan kazanılmış bağışıklık olarak iki ana gruba ayrılır. Doğal bağışıklık, hastalıklara ve dış tehditlere karşı ilk savunma mekanizmasıdır, bu tehditlere çok hızlı yanıt verir ancak bu yanıt patojenlere spesifik değildir. Öte yandan, sonradan kazanılmış bağışıklık, lenfosit adı verilen oldukça özelleşmiş bağışıklık hücrelerinden oluşur ve bu hücreler patojenlere karşı yüksek spesifiklikte yanıtlar oluşturur. Sonradan kazanılmış bağışıklığın en önemli özelliklerinden biri hafıza hücrelerine sahip olmasıdır ve bu özelliği sayesinde bağışıklık sistemi aynı patojenle tekrar karşılaştığında çok güçlü yanıt oluşturur. Sonradan kazanılmış bağışıklık, humoral ve hücresel bağışıklık olmak üzere iki ana gruba ayrılır. Hücresel bağışıklıkta görev alan ana hücre grubu T lenfositler iken humoral bağışıklıkta B lenfositleri görev alır. B ve T lenfositlerin üretilmesi uzun sürer ancak antijenlere karşı yüksek spesifiktedirler ve gelişimleri tamamlandıktan sonra çok geniş bir antijen repertuarını tanıma yetisine sahip olurlar. B hücreleri ve antikor üretimi, bağışıklık sistemimizin bizleri hastalıklara karşı korunması için çok önemlidir. B hücreleri, T hücrelerinin yardımıyla veya T hücrelerinin yardımından bağımsız olarak aktive edilebilir. Aktifleştirilmelerinin ardından, B hücrelerinin antikor üretebilecek olgunluğa ulaşabilmesi için pek çok olgunlaşma adımından geçmesi gerekir. Bu adımlar, kemik iliğinde başlar, dalak veya lenf düğümlerinde tamamlanır. Bu farklı olgunlaşma adımları sayesinde, B hücreleri, vücudun kendi antijenlerine tepki vermemek için“eğitilir”. B hücreleri, antikorlar veya immünoglobulinler olarak adlandırılan proteinler üretir. Bu proteinler, B hücresi reseptörleri olarak hücreye bağlı olarak hizmet edebilir ya da hücre dışı boşluğa salınarak yabancı antijenlere bağlanıp onların hücrelere ulaşmasını engelleyebilir veya yabancı antijenin diğer bağışıklık hücreleri tarafından yok edilmesi için onları etiketleyebilir. İmmünoglobulinlerin farklı tipleri bulunmaktadır ve bir immünoglobulin tipinden diğerine farklılaşma, immünoglobulin sınıfı değişimi adı verilen olayla B hücresi gelişimi sırasında meydana gelir. İmmünoglobulin sınıf değişimi sırasında, immünoglobulin ağır zincirlerinin V, D ve J segmentleri ve hafif zincirlerinin V ve J segmentleri, DNA parçalanma ve birleştirme olayları ile farklı kombinasyonlarla bir araya getirilir. Bu V, D ve J segmentlerinden farklı sayılarda bulunmaktadır ve farklı segmentlerin neredeyse sonsuz bir olası kombinasyonu bulunduğunfan bu rekombinasyon, çok çeşitli antijenlere oldukça spesifik olan kapsamlı bir antikor repertuarıyla sonuçlanır. Bu rekombinasyon olayı ayrıca önceden de belirtildiği gibi seçilen farklı Fc bölgeleri aracılığıyla antikor tipini de belirler; IgM, IgD, IgG, IgA ve IgE. IgG tipinin dört alt tipi vardır; IgG1, 2, 3 ve 4. COVID-19'a karşı bağışıklık tepkileri bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir; asemptomatikten şiddetli akut solunum sendromlu pnömoni vakalarına ve bazen ölüme kadar değişebilmektedir. Hastalığı ağır şiddetli geçiren hastalarda genellikle yüksek serum interlökin-6 (IL-6), interlökin-1β (IL-1β) ve tümör nekroz faktörü alfa (TNFa) gibi yüksek proinflamatuar yanıtları; proenflamatuar kemokinler, lenfopeni, sitokin fırtınası, damarlarda pıhtılaşma gözlemlenmiştir. Ancak çocukların COVID- 19'dan daha az etkilendikleri ve enfekte olduklarında hastalığı çoğunlukla asemptomatik olarak atlattıkları gözlemlemiştir. Genellikle çocuklar, yetişkinlere kıyasla COVID-19'u daha hafif olacak geçirse de, düzensiz bağışıklık sistemi yanıtları çocuklarda iyileştikten yaklaşık 4-6 hafta sonra multisistem inflamatuar sendrom (MIS-C) olarak adlandırılan ve yaşamı tehdit eden bir durumla sonuçlanabilir. Çocuklar ve yetişkinlerin antikor yanıtları karşılaştırıldığında, çocukların yetişkinlere göre daha az miktarda N-IgG antikoru ve S-IgG antikoru ürettikleri görülmüştür. Hem MIS-C hem de MIS-C olmayan hastalarda SARS-CoV-2'ye karşı üretilen birincil antikorun esas olarak S-IgG ve düşük miktarda S-IgM olduğu da yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. IgG'nin alt sınıfları ile IgG1 ve IgG3, viral enfeksiyonlarda bilinen birincil yanıtlar oldukları için IgG2 ve IgG4'e kıyasla yaygın olarak daha yüksek seviyelerde gözlemlenmiştir. Bu çalışmanın temel amacı, çocukların antikor yanıtlarının COVID-19'dan iyileştikten dokuz aya kadar uzun bir süre boyunca nasıl değiştiğini, farklı hastalık şiddetlerinin ve yaş farklılıklarının antikor yanıtlarını nasıl etkilediğini araştırmak ve çocukların antikor yanıtlarının SARS-CoV-2'ye karşı nasıl tepki verdiği ile ilgili bilgi boşluklarını doldurmaktır. Bu sebeple, iyileşen pediatrik hastalardan COVID-19'dan iyileştikten sonraki farklı aylarda kan örnekleri toplandı, bunlar; 1., 3., 6. ve 9. aylar. Bu kan örneklerinden plazmalar toplandı. Kan plazmasındaki SARS-CoV-2 spike ve nükleokapside özgü antikor seviyelerini araştırmak için laboratuvarımızda indirekt ELİZA geliştirildi ve yüksek hassaslıkta ve spesifisite ile başarıyla optimize edildi. Bulgularımız S-IgM düzeylerinin genel olarak düşük ve sağlıklı kontrol grubu ile benzer olduğunu gösterdi. Buna karşılık, COVID-19 sonrası ilk ayda N-IgG seviyeleri S-IgG seviyelerine benzer ve yüksek iken, altı ay sonrasında N-IgG seviyeleri önemli ölçüde düştüğü gözlemlendi. N-IgG seviyelerinin aksine, S-IgG seviyelerinin yüksekliğini dokuz aylık süre boyunca koruduğu ve önemli bir düşüşün gözlenmediği görüldü. Orta ve ağır şiddetli hastalarda antikor yanıtları, hafif hastalara göre biraz daha yüksek olmasına rağmen, anlamlı bir fark görülmemiştir. Bununla birlikte, hafif hastalarda altı ay sonra N-IgG yanıtlarında önemli bir azalma gözlenmiştir, bu da N-IgG düzeylerinin orta ve şiddetli hastalarda daha uzun süre devam edebileceğini düşündürmektedir. Bir diğer önemli bulgu ise hastalığı orta ve ağır şiddetli geçiren 10-14 yaş arasındaki pediatrik hastaların 5-9 yaş arası çocuklara göre daha düşük N-IgG ve S-IgM yanıtı göstermesi oldu. Çalışmamızın ikinci amacı, SARS-CoV-2'ye karşı IgG alt tiplerinin saptanması için indirekt ELİZA'ya olası bir alternatif olan ve akan hücre ölçer multipleks boncuk testi adı verilen yöntemi optimize etmekti. Multipleks kullanım için akan hücre ölçer boncuk deneyi başarıyla optimize edildi ve SARS-CoV-2'ye özgü total IgG ve IgG alt tiplerini tespit edebildik. Bu yöntem, tek tüpte birden fazla antijene karşı birden fazla antikor tipinin saptanmasına olanak sağlaması ve ELİZA'ya göre daha hızlı olması nedeniyle indirekt ELİZA'ya güçlü bir alternatif olabilir. Akan hücre ölçer multpleks boncuk testimizi, indirekt ELİZA ile geçerli sonuçlar veren tek bir hasta ve sağlıklı bir kontrol ile test ettik; ve hasta örneğinde hem spike hem de nükleokapside özgü IgG1 ve IgG3 yanıtları IgG2 ve IgG4'e kıyasla daha yüksek seviyelerde gözlemlendi. Bulgularımız literatürle benzer sonuçlar verdiğinden tüm hasta ve sağlıklı kontrol örneklerinin SARS-CoV-2'ye özgü IgG alt tipi seviyelerinin saptanması için bu akan hücre ölçer multipleks boncuk testi ile analiz edilmesine karar verildi. Bu çalışma, laboratuvarımızda geliştirilen ve optimize edilen indirekt ELIZA testimizin SARS- CoV-2'ye özgü antikorların tespiti için oldukça hassas ve spesifik olduğunu göstermiştir. Sonuçlarımız, çocukların SARS-CoV-2'ye karşı yüksek miktarda N-IgG ve S-IgG ürettiklerini göstermiş olup, S-IgG'nin COVID-19'dan iyileştikten sonra N-IgG'ye kıyasla kanda daha uzun süre kaldığını göstermektedir. Bunlara ek olarak, hastalığı orta ila ağır şiddetli geçiren pediatrik hastaların, hastalığı hafif geçiren pediatrik hastalara kıyasla biraz daha yüksek antikor seviyelerine sahip olduğu görülmüştür. Gözlemlediğimiz bir başka bulgu da, genellikle, 10-14 yaşları arasındaki çocukların 5-9 yaş arasındaki çocuklara kıyasla daha düşük antikor yanıtları göstermesi olmuştur. N-IgG seviyelerinin altı aydan sonra anlamlı düşüşünün hastalığı hafif geçiren çocuklardan kaynaklandığı görülmüştür. Bu da hastalığı orta veya ağır geçiren çocukların N-IgG yanıtlarının kanda daha uzun süre kalıp kalamayacağı ile ilgili bir fikir doğurmaktadır. Sonuç olarak, bu çalışma pediatrik hastaların antikor yanıtlarının yaşlarına, hastalık şiddetlerine ve COVID-19'dan iyileştikten sonra geçen süreye göre nasıl değiştiğine dair bir genel bakış sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
The novel coronavirus SARS-CoV-2, has emerged in Wuhan, China at the end of 2019 and it quickly spread worldwide, causing the disease now known as COVID-19. WHO declared COVID-19 a pandemic on March 11, 2020 and Turkey reported its first confirmed case on the same day. Within a few months, COVID-19 caused millions of confirmed cases and deaths worldwide. Coronaviruses belong to the Nidovirales order are the largest known RNA virus family with a large genome. They are commonly divided into four genera; alpha-, beta-, delta- and gammacoronaviruses. There are some human coronaviruses under the Alphacoronavirus genus, that cause mild, flu- like disease. However, there are some coronaviruses in the Betacoronavirus genus like SARS-CoV, MERS-CoV and their recent member SARS-CoV-2, that cause severe respiratory syndromes in humans and caused disastrous epidemics. After its rapid, global spread, SARS-CoV-2 was isolated from airway epithelial cells and its genome was sequenced in order to place it into its appropriate spot in the phylogenetic tree. Since this novel coronavirus was causing severe acute respiratory syndrome and showed genetic similarities to original SARS-CoV, it was named as SARS-CoV-2 and confirmed as the new member of Betacoronavirus genus in January 2020. SARS-CoV-2 genome consists of 10 open reading frames (ORFs) which is similar to SARS and MERS-CoV genomes. First ORF is responsible for the non-structural proteins' (NSPs) synthesis while the other ORFs are responsible for the synthesis of four major structural proteins of the virus; spike (S), membrane (M), nucleocapsid (N), envelope (E). Spike protein of the virus is responsible for the binding and entry of the virus into the host cell. Spike protein has two major domains; S1 and S2; receptor binding domain (RBD) which is responsible for the ACE2 receptor binding is located in the S1 domain. Nucleocapsid protein of the virus is responsible for the viral RNA packaging and virion assembly. The virus enters into host cells either via direct ACE2 interaction or TMPRSS2 interaction. Either way, two cleavage events are required for the proper binding and internalization of the virus into host cell. COVID-19, the disease that SARS-CoV-2 causes, can be clinically presented in many forms, from asymptomatic to death. Generally, the disease is characterized by severe acute respiratory syndrome while affecting multiple organs. After initial infection, the incubation period of the virus is generally 4-5 days but symptomatic patients start to show symptoms generally around 11,5 days. The most commonly observed symptoms are dry cough, fever, shortness of breath, muscle and joint pains, diarrhea, nausea, headache etc. To date, many vaccines by different companies have been approved by FDA but still new, reliable treatment options are searched, since current vaccination status of the world population is not enough for herd immunity protection. B cells and antibody production is crucial for the immune system protection against many diseases. B cells can be either activated via help from T cells or independently from T cell help. After their activation they go through multiple maturation steps that begin in the bone marrow and completed in the spleen or lymph nodes. Through this maturation steps, B cells are“educated”not to react to self-antigens. B cells produce proteins called antibodies or immunoglobulins which can either serve as B cell receptors or secreted into extracellular space to bind to foreign antigens to neutralize them or tag them for other immune cells to destroy. There are different types of immunoglobulins and differentiation from one immunoglobulin type to another occurs during the B cell development with a distinct event called the immunoglobulin class switching. During class switching events, V, D, and J segments of immunoglobulin heavy chains and V and J segments of Ig light chains go under several DNA cleavage and repair events, that enables nearly an endless possible combination of different segments. This event eventually results in an extensive antibody repertoire that is highly specific to many, various antigens. This recombination event also determines the antibody type via the selected Fc region; IgM, IgD, IgG, IgA, and IgE. IgG type has four subtypes; IgG1, 2, 3 and 4. Immune responses to COVID-19 varies greatly among individuals; from asymptomatic to pneumonia cases with ARDS and sometimes death. This severity is generally associated with high pro-inflammatory responses such as elevated serum interleukin-6 (IL-6), interleukin-1β (IL-1β) and tumor necrosis factor alpha (TNFα); inflammatory chemokines, lymphopenia, cytokine storm, coagulopathy in vessels. However, it has been observed that children were less affected by COVID-19 and mostly asymptomatic when infected. Even though children present milder disease outcomes compared to older adults, the dysregulated immune response in children after the COVID-19, can result with a life-threatening condition named as multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) which develops after the children have recovered from COVID-19, potentially 4-6 weeks after infection. When the antibody responses of children and adults were compared, it was observed that less amount of children produced N-IgG antibody compared to adults, and S-IgG antibody. It was shown that the primary antibody produced against SARS-CoV-2 was mainly S-IgG and low levels of S-IgM, both in MIS-C and non-MIS-C patients. With the subclasses of IgG, IgG1 and IgG3 were commonly observed in higher levels compared to IgG2 and IgG4 since they are the known primary responders in viral infections. The main aim of this study was to investigate how children's antibody responses change throughout a long period of time, up to nine months after the children recovers from COVID-19, how different disease severities and age differences affect antibody responses and fill the gaps in knowledge of how immune system reacts to SARS-CoV- 2 in children. In order to investigate this, blood samples were collected from convalescent pediatric patients at different time points after they are recovered from COVID-19; 1st, 3rd, 6th and 9th months. Plasma from these blood samples were collected. To investigate the SARS-CoV-2 spike and nucleocapsid-specific antibody levels in blood plasma, homemade indirect ELISA were developed and optimized with high sensitivity and specificity. Our findings showed that S-IgM levels generally low and similar to those of healthy control group. In the contrary, N-IgG levels were similar to S-IgG levels at the first month post-COVID and were high, however, after six months, N-IgG levels decrease significantly. Unlike N-IgG levels, high S-IgG levels seemed to persist longer than N-IgG, where no significant decrease during the nine- month period have been observed. Although, the antibody responses were slightly higher in moderate and severe patients compared to the mild patients, there were no significant differences. Nevertheless, a significant decrease of N-IgG responses after six months has been observed in mild patients, which suggests that N-IgG levels might be persisting longer in moderate and severe patients. Another important finding was that pediatric patients between the ages of 10-14 had lower antibody responses compared to children between the ages of 5-9 and this difference was significant in N-IgG levels and in S-IgM levels of moderate + severe patients. The second aim of this study was to optimize a possible alternative method for indirect ELISA called the cytometric multiplex bead assay for the detection of IgG subtypes against SARS-CoV-2. We have successfully cytometric bead assay for multiplex use and were able to detect SARS- CoV-2-specific total IgG and IgG subtypes. This method would be a promising alternative for indirect ELISA since it enables detection of multiple antibodies against multiple antigens in one tube and also is more rapid compared to ELISA. We have tested our multiplex cytometric bead assay with a single patient and a healthy control who have given valid results with indirect ELISA and high levels of both spike and nucleocapsid-specific IgG1 and IgG3 compared to IgG2 and IgG4 was observed in patient sample. These results were concordant with the current literature. Thus, it was decided to test all patient and healthy control samples with this assay to detect their SARS-CoV-2 specific IgG subtype levels. This study presented that our homemade indirect ELISA is highly sensitive and specific for the detection of SARS-CoV-2 specific antibodies. Our results show that children produce high amounts of N-IgG and S-IgG against SARS-CoV-2 where S- IgG persists longer in the blood compared to N-IgG after they are recovered from COVID-19. Additionally, moderate to severe patients had slightly higher antibody levels compared to mild pediatric patients. In conclusion, this study provides an overview of how antibody responses of pediatric patients change according to their age, disease severities and how much time has passed since they are recovered from COVID-19.
Benzer Tezler
- Primer immün yetersizliklerde COVİD-19 hastalığı ya da COViD-19 aşılarının ortaya çıkardığı immün yanıtların araştırılması
Investigation of the immune responses caused by COVİD-19 disease or COVİD-19 vaccines in primary immune deficiencies
ALPER BULUTOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Allerji ve İmmünolojiMarmara ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET OĞUZHAN ÖZEN
- Investigation of pre-clinical and phase II clinical studies of VLP-58-1023-AL-K3-PII vaccine for alpha variant
VLP-58-1023-AL-K3-PII aşısının alfa varyantı için klinik öncesi ve faz II klinik çalışmalarının araştırılması
BERFU SARAYDAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İHSAN GÜRSEL
- İndirekt immünofloresan yöntemi ile değerlendirilen otoantikor pozitifliklerine SARS-COV-2 pandemi etkisinin araştırılması
Autoantibody positiveness evaluated by the indirect immunofluorescence method investigation of the effect of SARS-COV-2 pandemic
ZEYNEP DİLARA KARAMURAT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
MikrobiyolojiDüzce ÜniversitesiTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EMEL ÇALIŞKAN
- Covid-19 tanısı ile başvuran hastalarda varolan karaciğer yağlanmasının hastaların gelişlerindeki karaciğer testlerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of existing fatty liver in patients with covid-19 on liver tests during admission
GUNDUZ ABISHOV
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
GastroenterolojiHacettepe Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TAYLAN KAV
- covid nedeniyle çocuk servisinde izlenen 3 ay altı bebeklerin retrospektif analizi
Retrospective analysis of infants under 3 months hospitalised due to COVİD-19
HİLAL BETÜL GÜNEŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEVİN HATİPOĞLU