Fludarabin içeren kaplı nanopartikül formülasyonlarının geliştirilmesi ve in-vitro değerlendirilmesi
Development and in-vitro evaluation of coated nanoparticle formulations containing fludarabine
- Tez No: 898686
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ÖZGÜR EŞİM
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Fludarabin, Hematolojik Kanserler, Nanopartikül, Opsonizasyon, Polimer Kaplama
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Gülhane Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 175
Özet
Amaç: Bu tez çalışması ile hematolojik kanser tedavisinde kullanılan bir etken madde olan fludarabin fosfatın (FF) polimer kaplı polikaprolakton (PCL) nanopartiküllerinin hazırlanması hedeflenmiştir. Polimer kaplanacak en uygun çekirdek nanopartikül tasarımının ön formülasyon çalışmalarıyla belirlenmesi ve polimer kaplama için hazırlanması hedeflenmiştir. Polimer kaplama ile nanopartiküllerin opsonizasyondan korunarak dolaşım sistemindeki yarı ömrünün uzatılması hedeflenmiştir. Gereç ve Yöntem: Polimer olarak polietilen glikol (PEG) benzeri yapılar olan poloksamerler kullanılmıştır. Kullanılan poloksamerler; poloksamer 188, poloksamer 338, poloksamer 407 ve poloksamer 124'tür. Poloksamerlerin türüyle birlikte kullanılma oranları da değiştirilerek kaplama yapılmıştır. Hazırlanan nanopartiküller ürün verimi, ilaç yükleme etkinliği(enkapsülasyon-EE), partikül büyüklüğü ve polidispersite indeksi (PDI), yüzey yükleri (zeta potansiyeli-ZP), morfolojik özellikleri, in vitro çözünme hızı açısından değerlendirilmiştir. Kullanılan dört kaplama malzemesi ile hazırlanan etken madde içeren kaplı nanopartiküllerin hücre kültürü çalışmalarıyla etken maddenin sitotoksisitesi ve nanopartiküllerin hücrelerin apopotozu üzerindeki etkileri incelenmiştir. İn vitro çalışmalarla poloksamer kaplamanın serum proteinleri ile etkileşimini nasıl değiştirdiği incelenmiştir. Seçilen uygun formülasyon ile 3 farklı ortamda 6 ay süreyle stabilite çalışması yapılarak uygun kriyoprotektan türü ve oranı hakkında yorum yapılmıştır. Bulgular: Uygun formülasyon olarak öne çıkan poloksamer 338 kaplı formülasyonun partikül boyutu 145,2±7,4 nm; PDI değeri 0,028±0,001; %EE 19,194±1,586 ve ZP değeri 18,93±0,822 olarak ölçülmüştür. Salım çalışmalarıyla bu formülasyonun çekirdek nanopartikül ile benzer salım kinetikleri gösterdiği ancak ani salım bu formülasyonlarda daha geç meydana geldiği görülmüştür. Sitotoksisite çalışmalarında tüm kaplı formülasyonların çekirdek nanopartiküle göre canlılık üzerinde etkisi bakımından anlamlı bir farklılık izlenmemiştir. K562 hücreleriyle yapılan apoptoz çalışmalarıyla, KF6 formülasyonunun çekirdek nanopartiküle göre hücreleri daha fazla apoptoza uğrattığı görülmüştür. Yapılan inkübasyon çalışmalarıyla kaplama malzemesinin serum proteinleri ile etkileşimi genel olarak azaltma eğiliminde olduğu ancak immunoglobulin G(IgG) ile bağlanma oranlarının çekirdek nanopartiküllere göre anlamlı farklar (p˂0,05) gösterdiği görülmüştür. Stabilite çalışmalarıyla %10- 20'lik oranlarda kriyoprotektan olarak kullanılan trehalozun 3 farklı stabilite ortamında da etkili olduğu görülmüştür. Sonuç: Araştırma bulguları, polimer kaplamanın serum proteinleri ile etkileşimi ve sitotoksisitesi hakkında fikir vermiştir.
Özet (Çeviri)
Aim: The aim of this thesis is to prepare polymer-coated polycaprolactone (PCL) nanoparticles containing fludarabine phosphate (FF), an active agent used in the treatment of hematological cancers. The goal is to determine the optimal core nanoparticle design through pre-formulation studies and prepare them for polymer coating. The polymer coating aims to protect the nanoparticles from opsonization, thereby prolonging their half-life in the circulatory system. Materials and Methods: Poloxamers, which are polyethylene glycol (PEG)-like structures, were used as the polymer. The poloxamer 188, poloxamer 338, poloxamer 407, and poloxamer 124 were used. The type and ratio of poloxamers were varied for the coating process. The prepared nanoparticles were evaluated in terms of product yield, drug loading efficiency (encapsulation-EE), particle size, polydispersity index (PDI), surface charge (zeta potential-ZP), morphological properties, and in vitro dissolution rate. The cytotoxicity of the active agent and the effects of the nanoparticles on cell apoptosis were examined through cell culture studies. In vitro studies investigated how the poloxamer coating altered the interaction with serum proteins. Stability studies were conducted with the selected appropriate formulation in three different environments for six months, assessing the type and ratio of cryoprotectant. Results: The optimal formulation identified was the poloxamer 338-coated formulation, with a particle size of 145.2±7.4 nm, PDI value of 0.028±0.001, %EE of 19.194±1.586, and ZP value of 18.93±0.822. Release studies showed that this formulation exhibited similar release kinetics to the core nanoparticle, but the burst release occurred later in this formulation. Cytotoxicity studies indicated that all coated formulations did not show a significant difference in cell viability compared to the core nanoparticle. Apoptosis studies with K562 cells revealed that the KF6 formulation induced more apoptosis in cells compared to the core nanoparticle. Incubation studies indicated that the coating material generally tended to reduce interactions with serum proteins, but the binding rates with immunoglobulin G (IgG) showed significant differences (p
Benzer Tezler
- Fanconi anemili çocuklarda hematopetik kök hücre transplantasyonu sonuçları ve fludarabin içeren hazırlık rejiminin transplantasyon sonuçları üzerine etkisi
Outcomes of hematopoietic stem cell transplantation in children with fanconi anemia and the effect of fludarabine contatining conditioning regimen on the outcomes
BÜLENT BARIŞ KUŞKONMAZ
- The computational study on the elucidation of the binding interactions and mechanism of anti-neoplastic purine derivative drugs with DNA: Molecular docking and md simulation studies
Anti-neoplastik pürin türevi ilaçların dna etkileşimlerinin ve bağlanma mekanizmalarının moleküler kenetlenme ve md simulasyonları ile incelenmesi
SOYKAN AĞAR
Doktora
İngilizce
2022
Biyomühendislikİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YURTSEVER
- Malign lenfoma hastalarında otolog kök hücre nakli öncesi başarısız kök hücre mobilizasyonu öngörülebilir mi? kemik iliğinde cd34 pozitif hücrelerde yüzey cxcr4 ve vla4 antijen sunumları, serum demir yükü, inflamatuar sitokin ve çözünebilir adezyon molekülleri düzeylerinin rolü
Is mobilization failure predictable before autologous stem cell transplantation in patients with malign lymphoma? the role of cxcr4 and vla-4 antigen presentation on the cd34 positive stem cell in the bone marrow and serum iron load, inflamatory cytokines and soluble adhesion molecules level in mobilization.
MERİH KIZIL ÇAKAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
HematolojiGazi Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ŞAHİKA ZEYNEP AKI
- Yeni bazı pürin, pirimidin nükleozit analoğu bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılması ve sitotoksik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
A study on the synthesis, structural analysis and cytotoxic activities of some novel purine, pyrimidine nucleoside analogs
DUYGU ALTIPARMAK
Doktora
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MERAL TUNÇBİLEK
- Nükleosit analoğu bazı sitotoksik antineoplastik ilaçların dsDNA ile etkileşim mekanizmaları ve elektrokimyasal analizleri
Interaction mechanisms with dsDNA and electrochemical analysis of some nucleoside analogue cytotoxic antineoplastic drugs
PELİN ŞENEL