Tümör ilişkili karbonik anhidraz CAIX, CAXII izoformları ve kolinesterazlar üzerine seçici inhibisyon etkisi gösteren bor modifiye sülfonamitlerin sentezi, karakterizasyonu ve sitotoksik özellikleri
Synthesis, characterization and cytotoxic properties of boron-modified sulfonamides showing selective inhibitory effect on tumor-associated carbonic anhydrase CAIX, CAXII isoforms and cholinesterases
- Tez No: 903983
- Danışmanlar: PROF. DR. SERVET ÇETE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyokimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 269
Özet
İnsanlık tarihinde küresel bir sorun olan kanser, düzensiz ve kontrol edilemeyen hücre büyümesi ve metastaz ile karakterize edilen ölümcül ancak bulaşıcı olmayan bir hastalıktır. Son literatür bilgilerine göre hücre membranında bulunan Karbonik anhidraz CAIX ve CAXII izoformlarının, birçok hipoksik kanser türevlerinde aşırı eksprese edilerek miktarının oldukça önemli seviyede arttığı belirlenmiş ve bu alanda yapılan çalışmalar büyük önem kazanmıştır. Bu yüzden kanser hastalıklarının teşhis ve tedavisinde CAIX ve CAXII izoformlarının seçici inhibisyonu, enzim inhibisyonuna dayalı yeni ilaç tasarımınında hayati derecede önem taşımaktadır. Bu tez çalışmasında literatürde olmayan yeni 16 adet bor içeren B-sübstitüe sekonder yapılı sülfonamit bileşiği sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, LC-MS gibi birçok farklı teknikle karakterize edilerek aydınlatılmıştır. Bor modifiye bileşiklerin membran CAIX, CAXII; sitozolik CAI, CAII ve mitokondriyal CAVA üzerine inhibisyon etkileri belirlenmiştir. Ardından antikolinesteraz aktiviteleri incelenmiştir. Elde edilen IC50, Ki ve Vmaks değerleri kullanılarak inhibisyon türü ve mekanizmaları aydınlatılmıştır. Bileşiklerin Karbonik anhidraz ve kolinesteraz aktiviteleri sırasıyla Asetozolamid (AAZ) ve Donepezil ile karşılaştırılmıştır. Moleküler doking çalışmaları ile bileşiklerin kolinesteraz aktivite bağlanma pozları elde edilerek bağlanma enerjileri ve inhibisyon sabitleri hesaplanmıştır. Sonrasında bileşiklerin Caco-2 insan kolon karsinoma, MCF-7 insan meme karsinoma ve SH-SY5Y insan nöroblastoma gibi farklı tip kanser dizin hücre hatlarında sitotoksisite analizleri gerçekleştirilmiştir. Bor modifiye bileşikler, CAIX ve CAXII üzerine seçici olarak etkili inhibisyon ve bu inhibisyonu destekleyen etkin sitotoksisite göstermiştir. Antikanser etkisi gösteren bu bileşiklerin, aynı zamanda kolinesteraz inhibisyonu üzerine güçlü IC50 değerlerine sahip olması, nörodejeneratif hastalıklarda da ilaç etken maddesi olarak kullanılma potansiyelini ortaya çıkarmıştır.
Özet (Çeviri)
Cancer, a global problem in human history, is a fatal but non-contagious disease characterized by irregular and uncontrolled cell growth and metastasis. According to recent literature, it has been determined that the CAIX and CAXII isoforms of carbonic anhydrase found in the cell membrane are overexpressed in many hypoxic cancer types and their amounts increase significantly, and studies in this area have great importance. Therefore, selective inhibition of CAIX and CAXII isoforms in the diagnosis and treatment of cancer diseases is of vital importance in designing new drugs based on enzyme inhibition. In this thesis study, 16 new boron-containing B-substituted secondary sulfonamide compounds that are not available in the literature were synthesized. The chemical structures of the synthesized compounds were characterized and elucidated by many different techniques such as FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, LC-MS. The inhibitory effects of boron-modified compounds on membrane CAIX, CAXII; cytosolic CAI, CAII and mitochondrial CAVA were determined. Then, anticholinesterase activities were investigated. The type and mechanisms of inhibition were elucidated using the obtained IC50, Ki and Vmax values. Carbonic anhydrase and cholinesterase activities of the compounds were compared with Acetazolamide (AAZ) and Donepezil, respectively. By molecular docking studies, cholinesterase activity binding poses of the compounds were obtained and binding energies and inhibition constants were calculated. Then, cytotoxicity analyses of the compounds were performed on different types of cancer cell lines such as Caco-2 human colon carcinoma, MCF-7 human breast carcinoma and SH-SY5Y human neuroblastoma. Boron modified compounds showed selective strong inhibition on CAIX and CAXII and effective cytotoxicity supporting this inhibition. The fact that these compounds, which showed anticancer effects, also had strong IC50 values on cholinesterase inhibition revealed their potential to be used as drug in neurodegenerative diseases.
Benzer Tezler
- Karaciğer (Hep3B), prostat (PC3) ve meme (MCF7) kanseri hücre hatlarında TGF-beta ve TNF-?lfa sitokinlerinin tümör ilişkili CAIX ve CAXII ekspresyonuna etkisi
Effects of TGF-alpha and TNF-beta on the expression of tumour-related CAIX and CAXII in Hep3B (human hepatoma), PC3 (human prostate cancer) and MCF7 (human breast adenocarcinoma) cell lines
GÜLİNAY SELÇUK
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
BiyolojiBalıkesir ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. HATİCE YILDIRIM
- Anjiogenezis etkili faktörlerin karbonik anhidraz IX Gen ekspresyonuna etkilerinin belirlenmesi
Determination of the effects angiogenesis related factors on carbonic anhydrase IX Gene expression
AYLA SOLMAZ AVCIKURT
- Yeni sentezlenmiş kromon temelli sülfonamidlerin (KTS) sitozolik karbonik anhidraz I-II (CA I-II) ve tümör ilişkili karbonik anhidraz IX-XII (CA IX-XII) izoenzimleri üzerine inhibisyon etkilerinin araştırılması
Differential inhibition effects of novel chromone-based sulfonamides in cytosolic carbonic anhydrase (CA-I and CA-II) and tumor associated carbonic anhydrase (CA-IX and CA-XII) isoenzymes
BEYZA ECEM ÖZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
BiyokimyaYıldırım Beyazıt ÜniversitesiKanser Biyolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZEN ÖZENSOY GÜLER
- Kanser ilişkili karbonik anhidraz IX ve XII izo enzimlerinin (CA-IX, CA-XIII) ekspresyonu saflaştırılması va bazı bileşiklere karşı ilgisinin araştırılması
Expression and purification of tumor-associated carbonic anhydrase isozymes IX and CA-XII (CA-IX, CA XII) and investigation of their affinities on some compounds
ÖZEN ÖZENSOY
Doktora
Türkçe
2006
BiyokimyaBalıkesir ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OKTAY ARSLAN
DOÇ. DR. FERAY KÖÇKAR
- Benzotiyazol grubu içeren sülfonamidlerin tümör ilişkili karbonik anhidraz IX XII(CA-IX, CA-XII) izoenzimleri ve sitozolik karbonik anhidraz I, II (CA-I, CA-II) izoenzimleri üzerine spesifik inhibisyon etkilerinin incelenmesi
The specific inhibition effects of benzothiazole sulfonamide derivatives on tumor-associated carbonic anhydrase IX, XII (CA-IX, CA-XII) isoenzymes and cytosolic carbonic anhydrase I, II (CA-I, CA-II) isoenzymes
EMİNE TERZİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
BiyokimyaYıldırım Beyazıt ÜniversitesiKanser Biyolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZEN ÖZENSOY GÜLER