Valproik asit ile otizm modeli oluşturulan sıçanlarda MOTS-C'nin olası terapötik etkisi: tetrahidrobiopterin ve beyin kaynaklı nörotrofik faktörün rolü
Possible therapeutic effect of MOTS-C in valproic acid induced autism model in rats: Role of tetrahidrobiopterine and brain-derived neurotrophic factor
- Tez No: 905149
- Danışmanlar: PROF. DR. GÖNÜL ŞİMŞEK
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Fizyoloji, Physiology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa
- Enstitü: Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Fizyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 114
Özet
Otizm spektrum bozukluğu (OSB), sosyal etkileşimde eksiklikler ve tekrarlayan davranış kalıplarıyla karakterize bir nörogelişimsel bozukluktur. Günümüzde OSB için tedavi arayışları sürmektedir. OSB patofizyolojisinde oksidatif stresin (OS) önemli olduğu ileri sürülmektedir. Egzersizin beyinde OS'yi azalttığı ve OSB semptomlarını hafiflettiği, AMPK aktivasyonuyla beyinde OS'yi azalttığı gösterilen tetrahidrobiopterin (BH4) ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) seviyelerini arttırdığı bildirilmiştir. Kan beyin bariyerini (BBB) geçemediği bildirilen bir mitokondri derive peptit olan MOTS-c de etkilerini AMPK üzerinden göstermektedir. OSB'de egzersize uyum zor olduğundan, egzersiz-mimetik etkili MOTS-c'nin, BBB'yi geçebilen BH4 ve BDNF aracılığıyla beyinde OS'yi azaltarak OSB semptomlarını hafifletebileceği hipoteziyle çalışmamızda; valproik asit (VPA) ile otizm modeli oluşturulan sıçanlarda MOTS-c'nin olası terapötik etkileri incelenmiştir. Yetişkin Sprague-Dawley sıçanların çiftleştirilmesini takiben E12'de 500 mg/kg i.p. VPA veya serum fizyolojik (SF) uygulanan sıçanlardan doğan 64 dişi ve erkek yavru sekiz gruba ayrılarak (Dişi-Kontrol, Dişi-VPA, Dişi-MOTS-c, Dişi-VPA+MOTS-c, Erkek-Kontrol, Erkek-VPA, Erkek-MOTS-c, Erkek-VPA+MOTS-c) P21-P46 arasında 0.5 mg/kg/gün MOTS-c veya SF uygulanmıştır. P42-P46 arasında davranış testlerini takiben sakrifiye edilen hayvanların plazma ve beyin örneklerinde histolojik ve biyokimyasal analizler gerçekleştirilmiştir. VPA gruplarında; sosyallikte azalma, tekrarlayıcı davranışta ve anksiyetede artış, serebellumda purkinje hücre sayılarında azalma ve prefrontal kortekste (PFC) nöronal hasarlanma, malondialdehit seviyesinde artış, total glutatyon düzeyinde ve total süperoksit dismutaz aktivitesinde azalma saptanmıştır. VPA+MOTS-c gruplarında, VPA gruplarında gözlenen değişimlerin geri döndüğü (anksiyete bulguları ve PFC'de nöronal hasarlanma dışında) belirlenmiştir. Plazma BH4 ve BDNF seviyelerinde gruplar arasında farklılık bulunmaması, MOTS-c'nin olumlu etkilerinin BH4 ve BDNF'den bağımsız olduğunu göstermiştir. MOTS-c farklı molekül(ler) üzerinden nöroprotektif ve antioksidan etkileriyle otizm benzeri davranışların düzelmesinde rol alabilir.
Özet (Çeviri)
Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by deficits in social interaction and repetitive behaviors. Currently, treatment searches for ASD continue. Oxidative stress (OS) is suggested as significant in ASD pathophysiology. Exercise has been shown to reduce brain OS, alleviate ASD symptoms, and increase levels of tetrahydrobiopterin (BH4) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) via AMPK activation, both of which also reduce brain OS. MOTS-c, a mitochondria-derived peptide that reportedly does not cross the blood-brain barrier (BBB), also acts via AMPK. Considering challenges in exercise adherence in ASD, our study hypothesizes that MOTS-c, which is exercise-mimetic, may alleviate ASD symptoms by reducing OS in the brain through BH4 and BDNF, which can cross the BBB. Thus, we investigated the potential therapeutic effects of MOTS-c in a rat model of autism induced by valproic acid (VPA). Adult Sprague-Dawley rats were mated, and a 500 mg/kg i.p. VPA or saline was administered on E12. The 64 male and female offspring were divided into eight groups (Female-Control, Female-VPA, Female-MOTS-c, Female-VPA+MOTS-c, Male-Control, Male-VPA, Male-MOTS-c, Male-VPA+MOTS-c). From P21 to P46, they received 0.5 mg/kg/day MOTS-c or saline. Following behavioral tests between P42-P46, animals were sacrificed. Histological and biochemical analyses were conducted on plasma and brain samples. VPA groups exhibited decreased sociability, increased repetitive behavior and anxiety, reduced Purkinje cell numbers in the cerebellum; neuronal damage, increased malondialdehyde levels, decreased total glutathione levels, and superoxide dismutase activity in the prefrontal cortex (PFC). In the VPA+MOTS-c groups, these changes were reversed (except for anxiety symptoms and neuronal damage in the PFC). The lack of differences in plasma BH4 and BDNF levels suggests that MOTS-c's positive effects are independent of them. MOTS-c may ameliorate autism-like behaviors through neuroprotective and antioxidant effects mediated by different molecule(s).
Benzer Tezler
- Valproik asit ile otizm modeli oluşturulan sıçanlarda empati benzeri davranışın değerlendirilmesi
Assessing empathy like social behavior in valproic acid induced autism model of rats
SÜEDA TUNÇAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
FizyolojiBursa Uludağ ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BÜLENT GÖREN
DR. ÖĞR. ÜYESİ PINAR ÖZ
- Sıçanlarda valproik asit ile oluşturulan otizm modelinde mitokondriyal dinamiklerin gelişimsel süreçte incelenmesi
Investigation of mitochondrial dynamics in the development process in the autism model created with valproic acid in rats
SAMED ÖZER
Doktora
Türkçe
2022
FizyolojiAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLDAL SÜYEN
- Sıçanlarda valproik asit ve propiyonik asit ile oluşturulmuş iki ayrı otizm modelinde yüksek performanslı gaz kromatografisi yöntemi kullanılarak beyin omurilik sıvısında ve serumda propiyonik asit düzeylerinin belirlenmesi
Determination of propionic acid levels in cerebrospinal fluid and serum using high-performance gas chromatography method in two separate autism models created with valproic acid and propionic acid in rats
PELİN DAMLA EGÜL CANSIZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Halk SağlığıÜsküdar ÜniversitesiNörobilim Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ AYŞE ÖZÇETİN ŞENÖZ
- Valproik asit ile oluşturulan rat otizm modelinde tedavi yöntemlerinin etkinliklerinin karşılaştırılması
Comparison of effifciency of treatment methods in valproic acid induced rat model of autism
RECEP KEŞLİ
Doktora
Türkçe
2021
Veteriner HekimliğiAfyon Kocatepe ÜniversitesiMedikal Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE DOSAY AKBULUT
- Sıçanlarda valproik asitle oluşturulmuş otizm modelindebarrel korteks morfolojisinin incelenmesi
Investigating the barrel cortex morphology in the rat valproic acidmodel of autism
ÇAĞLAR ÖZDEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
AnatomiEskişehir Osmangazi ÜniversitesiDisiplinlerarası Sinir Bilimleri Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ HAKAN AY