In silico prediction of dissolution rates of pharmaceutical ingredients: Micro-kinetic model based on spiral dissolution
Farmasötik içeriklerin çözünme hızlarının ın silico yöntemler ile tahmini: Spiral çözünmeye dayalı mikro-kinetik model
- Tez No: 909531
- Danışmanlar: PROF. DR. KARSTEN REUTER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Kimya Mühendisliği, Chemistry, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Technische Universität München
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 149
Özet
İyileştirici güçlere sahip maddeleri keşfetme arayışı her zaman insan yaşamının ayrılmaz bir parçası olmuştur. İnsan vücudunun işlevlerinin ve iyileştirici bileşiklere verdiği tepkinin anlaşılması, bu keşif süreci için yeni bir çağ açmıştır. Günümüzde ilaç bileşikleri olarak bilinenlerin sadece keşfi değil, aynı zamanda geliştirilmesi ve tasarımı da sistematik bir şekilde modellenmeye başlanmıştır. İlaç geliştirme sürecinde en çok karşılaşılan dezavantaj, ilaç adaylarının vücuttaki hedeflenen bölgeye ulaşamaması veya çoğunlukla düşük biyoyararlanım nedeniyle etkisiz kalmasıdır, dolayısıyla yetersiz adaylar olmalarıdır. İlaç formülasyonlarının çözünme oranları ile biyoyararlanımı arasındaki in-vivo-in-vitro korelasyon nedeniyle, çözünme testi ilaç geliştirme ve tasarım süreci için potansiyel bir araç olarak kabul edilir. Ancak çözünme testinin kendisi zaman alıcı ve maliyetli olması yanı sıra ilaç formülasyonlarının önceden sentezlenmesini gerektirir. Öte yandan, çözünme oranlarını doğru bir şekilde tahmin edebilen bir in silico yöntemi, ilaç geliştirme sürecini büyük ölçüde hızlandıracak ve yeni bir formülasyonu pazara sunmanın maliyetini azaltacaktır. Bu amaçla, bu çalışmada, farmasötik endüstride kullanım alanı bulan moleküler kristallerin çözünme hızlarını tahmin etmek için bir hesaplama protokolü önerilmiştir. Organik kristallerin düşük doygunluklarda vida dislokasyonları boyunca çözüneceği düşünüldüğünde, Burton-Cabrera-Frank'in (BCF) klasik spiral modeli, modifikasyonları ve uzantılarıyla birlikte kullanılmıştır. Kolayca erişilebilen kristalografik parametrelerin dışında, model için yalnızca adım hızları ve adım kenarlarının kritik uzunlukları gereklidir. Adım hızları, kristal yüzlerindeki vida dislokasyonları tarafından oluşturulan adım kenarları boyunca kıvrım yerlerinden oluşumun kıvrımsız enerjileri ve ayrılma hızı sabitleri dikkate alınarak tahmin edilmiştir. Adım kenarlarının kritik uzunluklarının tahmini de kıvrımsız enerjilere bağlı olduğundan, kristalografik sabitlere ek olarak yalnızca iki parametre gereklidir. Bunlar, hassas moleküler dinamik (MD) simülasyon teknikleriyle değerlendirilir. Daha sonra, kristal yüzlerinin çözünme hızlarını tahmin etmek için spiral çözünme modeli oluşturulabilir. Moleküller arasındaki etkileşimlere bağlı olarak, kristal yüzeyler için farklı spiral şekiller gözlemlenebilir. Bu çalışmada, spiral çözünme modeli için test olarak, iki organik kristal ele alınmıştır: aspirin, aktif bir farmasötik bileşen (API) ve yaygın olarak kullanılan bir yardımcı madde olan alfa-laktoz monohidrat. Aspirin ve alfa-laktoz monohidrat yüzeyleri için öngörülen çözünme oranları, ölçülen çözünme oranlarıyla iyi bir uyum göstermektedir, yaklaşık bir büyüklük sırası farklılıklar gözlemlenmektedir. Geliştirilen protokole çeşitli yaklaşımlar uygulanarak, kapsamlı hesaplamalı simülasyonlar olmadan çözünme oranlarını tahmin etmek bile mümkündür. Bu, yaklaşımı ilaç formülasyonlarında kullanılan bileşiklerin hızlı hesaplamalı taramaları için uygun hale getirebilir ve dolayısıyla ilaç geliştirme ve tasarım süreçlerinin zamanını ve maliyetini önemli ölçüde azaltabilir. Protokolün diğer bileşiklere genişletilmesinin oldukça basit olacaktır; ancak protokolün API ve yardımcı maddeyi birlikte içeren ilaç formülasyonlarını ele alma yeteneği hala test edilmeyi beklemektedir.
Özet (Çeviri)
The quest to discover substances that have healing powers have always been an integral part of human life. The understanding of human body functions and response to the healing compounds open a new era for this discovery process. Not only the discovery but the development and design of what is nowadays known as drug compounds have started to be modeled in a systematic way. The most encountered drawback in the drug development process is that the drug candidates fail to reach to the targeted part in the body or even remain inactive mostly due to the poor bio-availability, hence being inadequate candidates. Due to an in-vivo-in-vitro correlation between dissolution rates and bio-availability of drug formulations, dissolution testing is considered as a potential tool for drug development and design process. However, the dissolution testing itself is time consuming and costly, requiring the drug formulations to be synthesized beforehand. On the other hand, an in silico method that is able to predict the dissolution rates accurately would greatly accelerate the drug development process and reduce the costs to take a new formulation to the market. To this end, in this work, a computational protocol is proposed to predict the dissolution rates of molecular crystals that found usages in pharmaceutical industry. Considering that organic crystals would dissolve along screw dislocations at low undersaturations, the classical spiral model of Burton-Cabrera-Frank (BCF) along with modifications as well as extensions is exploited. Other than readily available crystallographic parameters, only step velocities and critical lengths of step edges are required for the model. The step velocities are estimated considering the kink free energies of formation and detachment rate constants from the kink sites along the step edges formed by the screw dislocations on the crystal faces. As the estimation of the critical lengths of step edges also depends on kink free energies, only two parameters are necessary in addition to crystallographic constants. They are evaluated by accurate molecular dynamic (MD) simulation techniques. Then, the spiral dissolution model can be built to predict the dissolution rates of crystal faces. Depending on the interactions between molecules, different spiral shapes may be observed for the crystal faces. In this work, as test cases for the spiral dissolution model, two model organic crystals are considered: aspirin, an active pharmaceutical ingredient (API) and alpha-lactose monohydrate, a widely used excipient. The predicted dissolution rates for faces of aspirin and alpha-lactose monohydrate show good agreement with measured dissolution rates, around one order of magnitude differences are observed. By employing several approximations to the protocol developed, it is even possible to predict dissolution rates without extensive computational simulations. This renders the approach suitable for fast computational screenings of compounds used in drug formulations, and hence could notably reduce the time and cost of the drug development and design processes. The extensions of the protocol to other compounds would be more or less straightforward; however, the ability of the protocol to handle drug formulations that actually contain API and excipient together still remains to be tested.
Benzer Tezler
- In silico prediction of dissolution rates of pharmaceutical ingredients: Micro-kinetic model based on spiral dissolution
Başlık çevirisi yok
BERNA DOĞAN
- Simulation of physical vapor transport process by spectral methods
Fiziksel buhar taşınımı işleminin spektral metodlarla benzeşimi
AHMET ÜMİT COŞKUN
Doktora
İngilizce
1998
Makine MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FARUK ARINÇ
- Nano-scale chemically modified thin film characterization for chemical mechanical planarization applications
Nano-boyutta kimyasal modifiye edilmiş ince filmlerin kimyasal-mekanik düzleştirme uygulamaları için karakterizasyonu
AYŞE KARAGÖZ
Doktora
İngilizce
2015
Mühendislik BilimleriÖzyeğin ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜL BAHAR BAŞIM DOĞAN
- Initial alteration of chlorine and iodine-doped glass matrix in aqueous phase: An experimental study on the evaluation of glass dissolution
Klor ve iyot katkılı cam matrisin sulu fazda ilk değişimi: Cam çözünmesinin değerlendirilmesine yönelik deneysel bir çalışma
ESRA ONAT
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Institut Mines-TélécomNükleer Mühendislik Ana Bilim Dalı
DR. TOMO SUZUKI-MURESAN
- Investigation of aerogel based systems for drug delivery
Nanoyapılı aerojellerin ilaç taşıyıcı sistemi olarak incelenmesi
ZEYNEP ÜLKER DEMİR
Doktora
İngilizce
2015
Kimya MühendisliğiKoç ÜniversitesiKimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CAN ERKEY