Akut hiponatremi tedavisinde tolvaptan içeren nanolif ve katı dispersiyon formülasyonlarının etkinliklerinin karşılaştırmalı incelenmesi
A comparative investigation of effectiveness of tolvaptan containing nanofiber and solid dispersion formulations in the treatment of acute hyponatremia
- Tez No: 912589
- Danışmanlar: PROF. DR. FÜSUN ACARTÜRK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 327
Özet
Bu tezin amacı, yenilikçi ilaç şekli geliştirme yöntemlerinden biri olan elektroçekim (electrospinning) yöntemi ile nanolif ve konvansiyonel ilaç şekli geliştirme yöntemi olan çözücü buharlaştırma yöntemi ile katı dispersiyon formülasyonları geliştirerek, hiponatremi tedavisinde kullanılan tolvaptanın çözünürlük ve çözünme hızını artırmak ve bu iki formülasyonu dozaj şekline getirerek in vitro ve in vivo çalışmalarla etkinliğini karşılaştırmalı olarak incelemektir. Çalışma kapsamında, polivinil pirolidon K90, polietilen oksit N80, Soluplus® gibi hidrofilik polimerler; Solutol HS-15, Gelucire türevleri, Labrafil M 1944 CS gibi çözünürlük artırıcılar kullanarak 45 nanolif formülasyonu hazırlanmıştır. Bu formülasyonlardan 5 formülasyon temel olarak seçilmiş ve bu formülasyonlara Beta Siklodekstrin (βCD) ve 2-Hidroksipropil Beta Siklodekstrin (2-HPβCD) etkin madde kompleksleri eklenerek nanolif ve katı dispersiyon formülasyonları hazırlanmıştır. Nanolif ve katı dispersiyon formülasyonlarında gerçekleştirilen çözünürlük çalışmaları sonucunda, 2-HPβCD içeren nanolif formülasyonları distile suda 0,029±0,004-0,212±0,046 mg/mL ve 2-HPβCD içeren katı dispersiyon formülasyonları distile suda 0,028±0,011-0,231±0,015 mg/mL çözünürlük göstererek CD içermeyen ve βCD içeren formülasyonlara göre daha yüksek çözünürlük göstermiştir. Bu nedenle 2-HPβCD hem nanolif hem de katı dispersiyon formülasyonları için kompleks oluşturucu ajan olarak seçilmiştir. 2-HPβCD ile hazırlanan nanolif ve katı dispersiyon formülasyonları hazırlanmıştır. 2-HPβCD içeren nanolif formülasyonları morfolojik özellik, temas açısı ıslanabilirlik, porozite ve çözünürlük açısından değerlendirilmiş ve %2 tolvaptan, %2 2-HPβCD, %10 PVP K90 ve %5 Solutol HS-15 içeren formülasyon sonuç nanolif formülasyonu olarak seçilmiştir. Sonuç nanolif formülasyonu ile aynı içeriğe sahip katı dispersiyon formülasyonu ise, morfolojik özellik ve çözünürlük açısından değerlendirilme sonrasında, sonuç katı dispersiyon formülasyonu olarak seçilmiştir. Sonuç nanolif ve katı dispersiyon formülasyonlarında %0,22 Na lauril sülfat (SLS) içeren ve içermeyen ortamlarda çözünme hızı çalışması sonucunda her iki fomülasyondaki tolvaptanın %90'ından fazlası bütün ortamlarda 30 dk içerisinde hızlı bir şekilde çözünmüştür. Sonuç nanolif ve katı dispersiyon formülasyonlarında gerçekleştirilen sitotoksisite çalışmasında hücre canlılığı >%80 bulunmuştur. Caco-2 hücrelerinden geçiş çalışmalarında ise sonuç nanolif formülasyonu 1,90x10-5 cm/sn ile en yüksek permeabilite katsayısına sahip formülasyon olmuştur. Sonuç nanolif ve katı dispersiyon formülasyonlarından ağızda dağılan tabletler (ODT) geliştirilmiştir. Sonuç nanolif ve katı dispersiyondan geliştirilen ODT'lerin ağırlık, çap ve kalınlık tayinleri yapılmış ve tayinlerin sonuçlarından elde edilen bağıl sapmalar %2'den küçük bulunmuştur. Distile suda gerçekleştirilen çözünme hızı çalışmasında, nanolif içeren ODT, katı dispersiyon içeren ODT'ye ve ticari tablete göre daha hızlı çözünme göstermiştir. %0,22 SLS-distile suda ise nanolif içeren ODT ve ticari tablet benzer çözünme hızı gösterirken, katı dispersiyon içeren ODT bu iki tablete göre daha yavaş çözünme hızı göstermiştir. Stabilite çalışmasında ise, nanolif ve katı dispersiyon içeren ODT'ler 25°C/%60 bağıl nem koşullarında 6 ay stabilitesini korumuştur. İn vivo farmakodinamik çalışmaların sonucunda, akut hiponatreminin tedavisinde nanolif içeren ODT etkili olurken, katı dispersiyon içeren ODT beklenen etkiyi sağlayamamıştır. Yapılan çalışmalar sonucunda yenilikçi nanolif teknolojisinin, konvansiyonel katı dispersiyon teknolojisine göre daha etkili olduğu kanısına varılmıştır.
Özet (Çeviri)
The aim of this thesis was to increase the solubility and dissolution rate of tolvaptan used in the treatment of hyponatremia tolvaptan by developing nanofibers with the electrospinning method, an innovative drug form development method, and solid dispersion formulations with the solvent evaporation method, which is a conventional drug form development method, and to comparatively examine the efficacy of these two formulations by in vitro and in vivo studies by bringing them into dosage form. Within the scope of the study, 45 nanofiber formulations were prepared using hydrophilic polymers such as polyvinyl pyrrolidone K90, polyethylene oxide N80, Soluplus®; solubility enhancers such as Solutol HS-15, Gelucire derivatives, Labrafil M 1944 CS. Five formulations were selected as the basic formulations, and nanofiber and solid dispersion formulations were prepared by adding β-cyclodextrin (βCD) and 2-hydroxypropyl beta cyclodextrin (2-HPβCD) active substance complexes to these formulations. As a result of the solubility studies carried out on nanofiber and solid dispersion formulations, nanofiber formulations containing 2-HPβCD showed a solubility of 0,029±0,004-0,212±0,046 mg/mL in distilled water and solid dispersion formulations containing 2-HPβCD showed a solubility of 0,028±0,011-0,231±0,015 mg/mL in distilled water, showing higher solubility than formulations without CD and containing βCD. Therefore, 2-HPβCD was selected as a complexing agent for both nanofiber and solid dispersion formulations. Nanofiber and solid dispersion formulations of 2-HPβCD were prepared. Nanofiber formulations containing 2-HPβCD were evaluated in terms of morphological properties, contact angle wettability, porosity, and solubility, and the formulations containing 2% tolvaptan, 2% 2-HPβCD, 10% PVP K90, and 5% Solutol HS-15 were selected as the final nanofiber formulations. A solid dispersion formulation with the same content as the final nanofiber formulation was selected as the final solid dispersion formulation after evaluation in terms of morphological properties and solubility. The dissolution rate study in media containing and without 0,22% sodium lauryl sulfate (SLS) in the final nanofiber and solid dispersion formulations showed that more than 90% of tolvaptan in both formulations rapidly dissolved in all media within 30 min. In the cytotoxicity study conducted on the final nanofiber and solid dispersion formulations, cell viability was found to be >80%. In Caco-2 cell permeation studies, the resulting nanofiber formulation had the highest permeability coefficient 1,90×10-5 cm/sec. Orally disintegrating tablets (ODT) were developed from the final nanofiber and solid dispersion formulations. The weight, diameter, and thickness of the ODTs developed from the final nanofiber and solid dispersion were determined, and the relative deviations obtained from the determination results were less than 2%. In the dissolution rate study carried out in distilled water, the ODT-containing nanofibers showed faster dissolution than the ODT-containing solid dispersion and commercial tablet. In 0,22% SLS-distilled water, the ODT-containing nanofibers and the commercial tablet showed similar dissolution rates, whereas the ODT-containing solid dispersion showed slower dissolution rates than the two tablets. In the stability study, ODTs containing nanofibers and solid dispersions maintained their stability for six months at 25°C and 60% relative humidity. In vivo pharmacodynamics studies showed that ODT-containing nanofibers were effective in the treatment of acute hyponatremia, whereas ODT-containing solid dispersions did not provide the expected effect. As a result of the studies, it was concluded that the innovative nanofiber technology is more effective than the conventional solid dispersion technology.
Benzer Tezler
- Hiponatremili olguların değerlendirilmesi ve tedaviye dirençli olgularda tolvaptan'ın yeri
Evaluation of cases with hyponatremia and tolvaptan treatment in resistant cases
ESRA AKÇALI
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
NefrolojiBaşkent Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞEGÜL ZÜMRÜTDAL
- Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemilerinde remisyon indüksiyon tedavisinde görülen akut metabolik yan etkiler
Acute metabolic side effects of childhood acute lymphoblastic leukemia remission induction therapy
FATMA KARA ATASOY
- Akut alt solunum yolu enfeksiyonu tanısıyla yatan çocuklarda intravenöz sıvı tedavilerinin karşılaştırılması
Comparison of intravenous fluid therapies in children hospitalized with acute lower respiratory tract infection
AHMET YENİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıZonguldak Bülent Ecevit ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM ETEM PİŞKİN
- Planlanmamış hemodiyalize yol açan nedenler ve olguların seyri
Causes of unplanned heamodialysis and prognosis of the cases
KORAY UZUN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
NefrolojiMersin Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERAP DEMİR
- 2023 kahramanmaraş depremi sonrası travmatik rabdomiyoliz (crush sendromu) gelişen çocukların değerlendirilmesi
Evaluation of children who developed traumatic rhbdomyolisis (crush syndrome) after the 2023 kahramanmaraş earthquake
MERVE GÜLERYÜZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık BakanlığıÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ESMA ALTINEL AÇOĞLU