Understanding the function of biomolecular complexes through the lens of molecular dynamics
Moleküler dinamik merceğinden biyomoleküler komplekslerin işlevini anlamak
- Tez No: 914968
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ EZGİ KARACA EREK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Biyomühendislik, Biophysics, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 147
Özet
Proteinler, temel hücresel işlevleri yerine getirmek için diğer proteinler ve nükleik asitlerle olan etkileşimler de dahil olmak üzere karmaşık makromoleküler etkileşim ağları içinde çalışır. Bu protein etkileşim ağlarının deşifre edilmesi, hücresel mekanizmaların anlaşılması için çok önemlidir. Protein kompleksleri aynı zamanda doğaları gereği dinamiktir ve yapısal esneklikleri, hücresel yolakların düzenlenmesindeki işlevsel rollerinin anahtarıdır. Bu nedenle, biyomoleküllerin ve komplekslerinin yapı-işlev-dinamik ilişkisini anlamak, hücrelerdeki biyolojik süreçler hakkında temel bir anlayışa sahip olmak için gereklidir. Bu kavramı genişleterek, bu tez çalışması biyomoleküler komplekslerdeki yapı-fonksiyon ilişkisini dinamik bir bakış açısıyla araştırmayı amaçlamaktadır. Bu amaç doğrultusunda, tüm atom klasik moleküler dinamik (MD) simülasyonları kullanılmış ve yapısal değişimlerin komplekslerin işlevi üzerindeki etkisi karşılaştırmalı dinamik analiz (KDA) yaklaşımı ile analiz edilmiştir. KDA, aynı sistemin hem referans hem de değiştirilmiş durumlarının dinamik davranışlarının sistematik bir şekilde karşılaştırılmasını ve ardından dinamik etkileşim modellerinin karşılaştırmalı analizini sağlayarak statik yapısal yaklaşımların ötesinde içgörüler sunar. Bu tez, protein-DNA'dan protein-protein komplekslerine kadar farklı ölçeklerde ve bağlamlarda çeşitli biyomoleküler sistemlerin dinamik olarak incelenmesini kapsamaktadır. Burada, KDA ilk olarak nükleozom çalışmaları için uygun kuvvet alanlarını değerlendirmek için kullanılmıştır. Daha sonra, seçilen kuvvet alanı kullanılarak, Sox proteininin nükleozoma bağlanmasının nükleozomal DNA'da önemli deformasyona neden olduğu gösterilmiştir. KDA ayrıca DNMT3A'daki Arg836 ve DNMT3B'deki Lys777 gibi tek amino asitlerin, farklı hidrojen bağı ağları oluşturarak CpG bölgelerindeki DNA metilasyon seçiciliği için çok önemli olabileceğini ortaya koymuştur. Ek olarak, KDA, AK2 ve AIFM1 arasındaki dinamik iyonik etkileşimlerin mitokondriyal biyoenerjetik için merkezi olduğunu aydınlatmıştır. Son olarak, KIF21A'daki p.Glu279Gly mutasyonunun değerlendirilmesi, bu mutasyonun önemli ölçüde değişmiş molekül içi etkileşimler nedeniyle ATP hidrolizini ve motor protein işlevini bozduğunu ve yeni bir KIF21A ile ilişkili gelişimsel sendromun tanımlanmasına yol açtığını göstermiştir. Bu bulgular, karşılaştırmalı dinamiklerin statik yöntemlerle erişilemeyen dinamik davranışları ve konformasyonel durumları ortaya çıkarma yeteneğini vurgulayarak, biyomoleküler etkileşimlerin atomistik düzeyde kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlamakta ve biyomoleküler komplekslerde yapı-işlev-dinamik ilişkisini yakalamak için MD simülasyonlarında KDA'nın önemli rolünün altını çizmektedir.
Özet (Çeviri)
Proteins operate within intricate networks of macromolecular interactions, including those with other proteins and nucleic acids, to perform essential cellular functions. Deciphering these protein interaction networks is crucial for understanding cellular mechanisms. Protein complexes are also inherently dynamic, and their structural flexibility is key to their functional roles in regulating cellular pathways. Therefore, comprehending the structure-function-dynamics relationship of biomolecules and their complexes is essential for having a fundamental insight into biological processes in cells. Expanding on this notion, this thesis aims to investigate the structure-function relationship in biomolecular complexes through a dynamic perspective. To achieve this aim, all-atom classical molecular dynamics (MD) simulations were used, and the effect of structural variations on the function of the complexes was analyzed with a comparative dynamic analysis (CDA) approach. The CDA enables a systematic comparison of dynamic behaviors of both the reference and altered states of the same system, followed by a comparative analysis of dynamic interaction patterns, offering insights beyond static structural approaches. This thesis spans the dynamic investigation of diverse biomolecular systems, from protein-DNA to protein-protein assemblies, across different scales and contexts. Here, CDA was first used to evaluate the appropriate force fields for nucleosome studies. Subsequently, using the chosen force field, it was shown that the binding of a Sox protein to the nucleosome induces significant deformation on the nucleosomal DNA. The use of CDA also revealed that single amino acids, i.e., Arg836 in DNMT3A and Lys777 in DNMT3B, could be crucial for DNA methylation selectivity at CpG sites via forming distinct hydrogen bonding networks. Additionally, CDA further elucidated that dynamic ionic interactions between AK2 and AIFM1 are central for mitochondrial bioenergetics. Finally, the analysis of p.Glu279Gly mutation in KIF21A demonstrated that this mutation impairs ATP hydrolysis and motor protein function due to significantly altered intramolecular interactions, leading to the identification of a new KIF21A-associated developmental syndrome. These findings highlight the ability of comparative dynamics to uncover dynamic behaviors and conformational states inaccessible to static methods, providing a comprehensive understanding of biomolecular interactions at an atomistic level, and underscoring the crucial role of CDA in MD simulations for capturing the structure-function-dynamics relationship in biomolecular complexes.
Benzer Tezler
- Machine learning assisted force field development for nucleic acids
Nükleik asitler için makine öğrenimi destekli kuvvet alanı geliştirilmesi
GÖZDE İNİŞ DEMİR
Doktora
İngilizce
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ADEM TEKİN
- Dengede olmayan biyolojik sistemler için crooks teoremi yardımıyla serbest enerji hesaplamasının uygulanması
Applications of free energy calculations with the help of crooks theorem for non-equilibrium biological systems
ÖZLEM MERCAN TEZ
Doktora
Türkçe
2014
BiyofizikSüleyman Demirel ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ARİF BABANLI
PROF. DR. TURGUT BAŞTUĞ
- Kinolin grubu içeren bazı yeni porfirin bileşiklerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis and structures elucidation of some new porphyrin compounds containing quinoline group
MILAD NOROUZIDASTJERDI
- Dehalococcoides spp. in river sediments: Insights in functional diversity and dechlorination activity
Başlık çevirisi yok
NESLİHAN TAŞ
Doktora
İngilizce
2009
Çevre MühendisliğiWageningen UniversiteitDR. HAUKE SMIDT
PROF. DR. W. M. DE VOS HOOGLERAAR