Geri Dön

Tetrabenazinin kontrollü salım sağlayan ilaç şekilleri üzerine çalışmalar

Studies on controlled release drug systems of tetrabenazine

PDF İndir

  1. Tez No: 919314
  2. Yazar: HİLAL BAŞ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. FÜSUN ACARTÜRK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gazi Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 342

Özet

Bu tez çalışmasının amacı, Huntington hastalığına (HH) bağlı gelişen kore ve diğer istemsiz hareketlerin tedavisinde semptomatik olarak kullanılan tetrabenazinin (TBZ) kontrollü salım sağlayan (CR) tablet formülasyonlarının geliştirilmesi ve etkinliğinin in vivo olarak sıçanlarda gösterilmesidir. TBZ, zayıf bazik özellik gösteren bir madde olduğu için asidik ortamda daha hızlı bir çözünme gösterirken, bazik ortamdaki çözünmesi yavaştır. TBZ'nin bazik ortamdaki çözünmesinin artırılması ve hazırlanan formülasyonların bazik pH koşulunda TBZ'yi salması hedeflenmiştir. Bu amaçla, katı dispersiyonların (KD) kullanıldığı matris tabletler ve kapsüller, midede yüzen tabletler, klasik matris tabletler ve asidik matris tabletlerle ilgili formülasyon çalışmaları yapılmıştır. Hazırlanan formülasyonlar için yapılan karakterizasyon çalışmaları sonrasında, %5 MethocelTM K100LV, %20 MethocelTM K4M ve %50 sitrik asit monohidrat içeren asidik matris yapısındaki formülasyon optimum formülasyon olarak belirlenmiştir. Optimum formülasyonun in vitro çözünme hızı testlerinin bulguları, 24. saatin sonunda TBZ'nin salımının yaklaşık %100'e ulaştığını ve kontrollü salım profilinin sağlandığını göstermiştir. Optimum formülasyondan laboratuvar ölçeğinde 3 seri hazırlanarak üretimin tekrarlanabilirliği doğrulanmıştır. Optimum formülasyondaki geçimliliğin değerlendirilebilmesi için TBZ ve formülasyonda kullanılan yardımcı maddeler ile 1:1 oranındaki fiziksel karışımları, diferansiyel taramalı kalorimetre (DSC) ve Fourier dönüşümlü kızılötesi spektrometresi (FTIR) analizleriyle değerlendirilmiş ve herhangi bir geçimsizlik tespit edilmemiştir. CR optimum formülasyonun salım kinetiği değerlendirilmiş, 1. derece ve Weibull kinetik modellerine uyduğu bulunmuştur. CR optimum tablet formülasyonu ve hemen salım sağlayan (IR) ticari tablet formülasyonunun in vitro çözünme hızı profilleri karşılaştırılmıştır. CR tabletler ile TBZ'nin asit ortamdaki hızlı çözünmesinin kontrol altına alındığı ve bazik ortamdaki çözünmesinin iyileştiği görülmüştür. Optimum formülasyon için 25°C, %60 bağıl nem (BN) ve 40°C, %75 BN koşullarında 6 ay boyunca stabilite takibi yapılmıştır. Stabilite testlerinin sonucunda, tabletlerin fiziksel ve kimyasal stabilitesini koruduğu gözlenmiştir. CR optimum tablet ve IR ticari tabletin sıçanlara aynı dozda oral uygulanmasından sonra 24 saatlik plazma profilleri elde edilmiş ve farmakokinetik (FK) parametreler hesaplanmıştır. CR tabletlerin Cmaks ve AUC değerleri, IR tablete göre yüksek olmakla birlikte aradaki fark anlamlı bulunmamıştır. CR tablet, ilaç salımını optimize ederek hem mutlak biyoyararlanım (MBY) hem de bağıl biyoyararlanım (BBY) açısından IR tablete üstünlük sağlamış ve“supra biyoyararlanım”göstermiştir. Sonuç olarak, geliştirilen CR tabletin potansiyel kullanımının olabileceği, ancak in vivo çalışmaların daha fazla sıçan kullanılarak tekrarlanmasının uygun olacağı değerlendirilmiştir. Bu tez çalışmasında, TBZ'nin CR tabletlerinin hazırlanmasının mümkün olduğu görülmüştür.

Özet (Çeviri)

The aim of this thesis is to develop controlled release (CR) tablet formulations of tetrabenazine (TBZ) used symptomatically in the treatment of chorea and other involuntary movements due to Huntington's disease (HH) and to demonstrate their efficacy in vivo in rats. Since TBZ is a weakly basic substance, it dissolves faster in acidic media, while its dissolution in basic media is slow. It was aimed to increase the dissolution of TBZ in basic media and to ensure that the prepared formulations release TBZ under basic pH conditions. For this purpose, formulation studies were conducted on matrix tablets and capsules using solid dispersions (KD), tablets floating in the stomach, conventional matrix tablets and acidic matrix tablets. After the characterization studies conducted for the prepared formulations, the formulation in acidic matrix structure containing 5% MethocelTM K100LV, 20% MethocelTM K4M and 50% citric acid monohydrate was determined as the optimum formulation. The findings of in vitro dissolution rate tests of the optimum formulation showed that the release of TBZ reached approximately 100% at the end of 24 hours and a controlled release profile was provided. 3 batches of the optimum formulation were prepared on a laboratory scale to verify the reproducibility of the production. In order to evaluate the compatibility in the optimum formulation, TBZ and the excipients used in the formulation were evaluated with 1:1 physical mixtures by differential scanning calorimetry (DSC) and Fourier transform infrared spectrometry (FTIR) analyses and no incompatibility was detected. The release kinetics of the optimum formulation providing CR was assessed and the most fitted models were determined as 1st order and Weibull kinetics. The in vitro dissolution rate profiles of the optimum tablet formulation providing controlled release and the commercial immediate release (IR) tablet formulation were compared. It was observed that the rapid dissolution of TBZ in acidic medium was controlled with CR tablets and its dissolution in basic medium was improved. Stability tests was performed for 6 months at 25°C, 60% relative humidity (BN) and 40°C, 75% BN conditions for the optimum formulation. As a result of the stability tests, it was observed that the tablets maintained their physical and chemical stability. After oral administration of the optimum CR tablet and commercial IR tablet to rats at the same dose, 24-hour plasma profiles were obtained and pharmacokinetic parameters were calculated. Although the Cmax and AUC values of the CR tablets were higher than the IR tablet, the difference was not found to be significant. The CR tablet provided superiority to the IR tablet in terms of both absolute bioavailability (MBY) and relative bioavailability (BBY) by optimizing drug release and showed“supra bioavailability”. It was concluded that the developed CR tablet may have potential use, but it would be appropriate to repeat the in vivo studies using more rats. In this thesis study, it was seen that it is possible to prepare CR tablets of TBZ.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    801156

    Sigma 1 agonisti olan fluvoksaminin sıçanlarda tardif diskinezi belirtileri üzerine etkilerinin incelenmesi

    Investigation of effects of sigma 1 agonist fluvoxamine on tardive dyskinesia symptoms in rats

    ESRA TOPLU USLU

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    PsikiyatriTekirdağ Namık Kemal Üniversitesi

    Sağlık Bilimleri Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YAKUP ALBAYRAK

Geri Dön