Fototermal, fotodinamık ve kemodinamık terapi için inorganik nanopartiküllerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of inorganic nanoparticles for photothermal, photodynamic, and chemodynamic therapy
- Tez No: 921615
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SELİS ÖNEL KAYRAN, PROF. DR. SÜLEYMAN ALİ TUNCEL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 165
Özet
Onkolojide önemli bir sorun olan metastaz ve tedavi direnci, mevcut tedavi protokollerinin etkinliğini sınırlamaktadır. Bakır (Cu), Fenton benzeri tepkime kabiliyeti ve seryum (Ce), yüksek redoks döngüsü ve katalaz benzeri aktivitesi sayesinde tümörün hipoksik mikroçevresine karşı direnci kırma yeteneği ile nanopartiküler terapötik yaklaşımlarda tümör hücrelerine yönelik hasarı artırmak amacıyla yüksek miktarda reaktif oksijen türü (ROS) üretimi kapsamında umut vadeden, ekonomik ve kolay temin edilebilen malzemeler olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada, kanser tedavilerindeki mevcut sınırlamaları bertaraf etmek amacıyla Cu ve Ce temel alınarak çok işlevli sinerjistik terapi ajanları tasarlanmıştır. Mezogözenekli bakır (II) oksit nanoçubukları ve içi boş seryum dioksit nanopartikülleri şeklinde tasarlanan bu ajanlar, kemodinamik, fotodinamik, fototermal ve açlık terapilerini bir araya getirerek tümör hücrelerine karşı güçlü bir sinerjistik etki göstermiştir. Nanoçubuk ve nanopartiküllerin yüzeyinde gerçekleştirilen modifikasyonlar sayesinde, hidrojen peroksit üretimi, katalaz benzeri aktivite, oksijen kabarcıklarının oluşumu ve ısı üretimi gibi çoklu fonksiyonlar elde edilmiştir. Bu sayede, tümör mikroçevresindeki oksidatif stresi arttırarak hücre ölümünü tetikleyen bir ortam oluşturulmuştur. Ayrıca, glikoz tüketimi yoluyla indüklenen açlık terapisi, tümör hücrelerinin enerji metabolizmasını bozarak tedaviye duyarlılığı artırmıştır. Mezogözenekli bakır (II) oksit nanoçubukları (CuO), polimerik nanopartiküller üzerinde heterojen çekirdeklenme yoluyla üretilmiştir ve CaO2 nanokabuğu ile fonksiyonelleştirilmiştir (CuO@CaO2). Nanokabuğun sulu ortamda parçalanmasıyla oluşan H2O2 ile Cu(I)/Cu(II) döngüsü aktif hale getirilmiş ve glutatyon (GSH) tüketimi önemli ölçüde artırılmıştır. H2O2'nin katalaz benzeri aktivite sonucu parçalanmasıyla oluşan O2 kabarcıkları CuO@CaO2 nanoçubukları iterek nanomotor gibi hareket etmelerini sağlamıştır. Bu nanoyapılar katalaz aktivitesine ek olarak peroksidaz ve oksidaz benzeri aktiviteler göstermiştir. CuO@CaO2 nanoçubuklarının peroksidaz benzeri aktivitesi, kendiliğinden oluşan H2O2'nin kullanımıyla toksik hidroksil (•OH) radikallerinin üretimini artırarak, tümör mikroçevresindeki kemodinamik etkiyi güçlendirmiştir. Nanoçubuklar, yakın kızılötesi (NIR) lazer ışınımı uygulandığında yüksek sıcaklık artışı sonucu fototermal dönüşüm özellikleri sergilemiştir. FTT etkisiyle GSH tüketimi ve •OH radikallerinin daha etkili üretimi sağlanarak kemodinamik fonksiyon geliştirilmiştir. Terapötik potansiyel, nanoçubuklara klorin e6 (Ce6) yüklenerek T98G hücrelerine karşı değerlendirilmiştir. CuO@CaO2@Ce6 nanoçubukları kullanılarak fotodinamik (FDT), fototermal (FTT) ve kemodinamik (KDT) terapi sinerjik kombinasyonu, in vitro koşullarda %90 üzerinde hücre ölümüyle sonuçlanmıştır. Tümör mikroçevresindeki oksijen seviyesini daha da artırmak amacıyla katalaz benzeri aktivite gösteren içi boş ve mezogözenekli CeO2 nanopartikülleri (H-CeO2), aşamalı şekil şablonlama protokolü kullanılarak sentezlenmiştir. Bu nanopartiküllere adsorpsiyon yoluyla Ce6 bağlanmış ve yüzeyleri ince bir polidopamin (PDA) tabakası ile kaplanmıştır. PDA kabuğu, 808 nm dalga boyunda NIR lazer ışınımıyla FTT dönüşüm sağlamıştır. H-CeO2@Ce6@PDA nanopartiküllerine glikoz oksidaz (GOx) enzimi immobilize edilmesiyle tümör mikroçevresindeki glikoz, H2O2 ve glukonik aside dönüştürülmüştür. Glikozun, tümör için toksik olan •OH radikaline dönüşmesi nanopartiküllerin KDT etkisi olduğunu göstermiştir. Glikoz tüketimi tümör hücrelerinde açlığa neden olmuş ve tümör mikroçevresinde reaktif oksijen türlerinin üretimini artırarak FDT etkinliğini arttırmıştır. Kanser tedavisinde herhangi bir ilaç kullanılmadan açlık, fotodinamik ve fototermal terapilerin in vitro sinerjistik etkisi, T98G glioblastoma hücreleri üzerinde test edilmiş ve %90 hücre ölümüyle sonuçlanmıştır. Sonuç olarak, tez kapsamında kanser tedavisi için iki yeni sinerjistik terapi ajanı geliştirilmiştir ve bu araçlar etkili tedavi stratejileri geliştirmek için önemli bir adım teşkil etmektedir.
Özet (Çeviri)
Metastasis and treatment resistance, which are major challenges in oncology, limit the effectiveness of current treatment protocols. Copper (Cu), due to its Fenton-like activity, and cerium (Ce), due to its high redox cycle and catalase- like activity, stand out as promising, cost-effective, and readily available materials for nanoparticulate therapeutic approaches aimed at increasing reactive oxygen species (ROS) production to enhance damage to tumor cells by overcoming the resistance of the hypoxic tumor microenvironment. In this study, multifunctional synergistic therapeutic agents based on Cu and Ce were designed to overcome the current limitations of cancer treatments. These agents, developed as mesoporous copper (II) oxide nanorods and hollow cerium oxide nanoparticles, demonstrated a strong synergistic effect against tumor cells by integrating chemodynamic, photodynamic, photothermal, and starvation therapies. Through surface modifications of the nanorods and nanoparticles, multiple functionalities such as hydrogen peroxide production, catalase-like activity, oxygen bubble formation, and heat generation were achieved. Consequently, an environment was created that enhances oxidative stress in the tumor microenvironment, triggering cell death. Additionally, starvation therapy induced through glucose consumption disrupted the energy metabolism of tumor cells, increasing their sensitivity to treatment. Mesoporous copper (II) oxide nanorods (CuO) were synthesized via heterogeneous nucleation on polymeric nanoparticles and functionalized with a CaO₂ nanoshell coating (CuO@CaO₂). The decomposition of the nanoshell in aqueous media activated the Cu(I)/Cu(II) cycle through the generation of H₂O₂, significantly increasing glutathione (GSH) depletion. The decomposition of H₂O₂ through catalase-like activity resulted in the formation of O₂ bubbles, propelling the CuO@CaO₂ nanorods like nanomotors. In addition to catalase activity, these nanostructures exhibited peroxidase- and oxidase-like activities. The peroxidase-like activity of CuO@CaO₂ nanorods potentiated the chemodynamic effect in the tumor microenvironment by using self-generated H₂O₂ to enhance the production of toxic hydroxyl (•OH) radicals. When exposed to near-infrared (NIR) laser irradiation, the nanorods exhibited high photothermal conversion properties due to significant temperature increases. Through photothermal therapy (PTT), GSH depletion was enhanced, and •OH radical production was further optimized, improving chemodynamic function. The therapeutic potential was evaluated against T98G cells by loading chlorin e6 (Ce6) onto the nanorods. Using CuO@CaO₂@Ce6 nanorods, the synergistic combination of photodynamic therapy (PDT), PTT, and chemodynamic therapy (CDT) resulted in over 90% cell death in vitro. To further increase oxygen levels in the tumor microenvironment, hollow and mesoporous CeO₂ nanoparticles (H-CeO₂) exhibiting catalase-like activity were synthesized using a stage shape-templating protocol. These nanoparticles were loaded with Ce6 through adsorption and coated with a thin polydopamine (PDA) layer. The PDA shell facilitated PTT conversion upon exposure to an 808 nm NIR laser. By immobilizing glucose oxidase (GOx) onto H-CeO₂@Ce6@PDA nanoparticles, glucose in the tumor microenvironment was converted into H₂O₂ and gluconic acid. The conversion of glucose into the tumor-toxic •OH radical demonstrated the CDT effect of these nanoparticles. Glucose consumption induced starvation in tumor cells, increasing ROS production in the tumor microenvironment and enhancing PDT efficacy. The in vitro synergistic effects of starvation therapy (ST), PDT, and PTT, without the use of any drugs, were tested on T98G glioblastoma cells, resulting in over 90% cell death. In conclusion, two novel synergistic therapeutic agents were developed within the scope of this thesis, representing a significant step toward designing effective cancer treatment strategies.
Benzer Tezler
- Sonodinamik, fotodinamik ve fototermal terapileri birleştirenhibrit nanopartiküllerin sentezi
Synthesis of hybrid nanoparticles combining sonodynamic, photodynamic and phototermal therapies
DİLŞAD TAYDAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyoteknolojiSivas Cumhuriyet ÜniversitesiNanoteknoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FAZLI SÖZMEN
- Investigation of MXenes in combinational Photothermal/Photodynamic therapy and immunotherapy
Kombine Fototermal/fotodinamık tedavi ve immünoterapide MXenlerin araştırılması
BERFİN İLAYDA ÖZTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyomühendislikAnkara ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AÇELYA YILMAZER AKTUNA
- Fotodinamik, fototermal ve sonodinamik terapi yapabilen AzaBODIPY
AzaBODIPY for photodynamic, photothermal and sonodynamic therapy
GÜLNUR ŞAHİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyoteknolojiAksaray ÜniversitesiBiyoteknoloji ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATİH ALGI
- Gözenekli ve içi boş nanoyapı formunda SİO2 tabanlı sinerjistik terapi ajanlarının geliştirilmesi ve in-vitro terapi performanslarının belirlenmesi
Development of SİO2 based synergistic therapy agents in the form of porous and hollow nanostructures and determination of their in-vitro therapy performance
İLAYDA COŞAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Kimya MühendisliğiHacettepe ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SÜLEYMAN ALİ TUNCEL
DOÇ. DR. FATOŞ ÇİĞDEM KİP
- Design and fabrication of novel reactive hydrogels for delivery of therapeutic agents and biomolecular immobilization
İlaç taşıma ve biyomoleküler immobilizasyon için yeni reaktif hidrojellerin tasarımı ve sentezlenmesi
LAURA CHAMBRE