Investigating ici-induced thyroid dysfunction: Initial immune dysregulation insights and 3d co-culture model with Nthy-Ori 3-1 and PBMC
İmmün kontrol-noktası inhibitör tedavisi kaynaklı immün disfonksiyonların araştırılması: Bağışıklık düzenleme bozukluklarına dair ilk bulgular ve Nthy-Ori 3-1 ile PBMC'lerin ortak kültürü
- Tez No: 926978
- Danışmanlar: DOÇ. DR. YILDIZ TÜTÜNCÜ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Onkoloji, İç Hastalıkları, Allergy and Immunology, Oncology, Internal diseases
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: İmmünoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: İmmünoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 99
Özet
İmmün kontrol-noktası inhibitörleri (ICIs), T hücrelerinin kanser hücrelerini tanıma ve yok etme yeteneğini güçlendirerek, çeşitli kanserlere karşın hayatta kalma oranlarını önemli ölçüde artırmış ve kanser tedavisinde devrim yaratmıştır. Ancak, ICI'lerin etkinliğine rağmen, sıklıkla bağışıklıkla ilişkili yan etki olaylar (irAEs) ile ilişkilendirilirler; bunlar arasında en yaygın olanı tiroid disfonksiyonudur (TD). Nadir durumlarda, bu toksisiteler tedavinin ertelenmesine veya sonlandırılmasına neden olacak kadar şiddetli olabilir. Tiroid irAEs'nin altında yatan mekanizmaların anlaşılması, hem tiroid otoimmün hastalıkları hem de ICIs ile ilişkili irAEs'in daha geniş spektrumu hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. Bu çalışma, ICI tedavisi gören hastaların tedavi öncesi ve tedaviden üç hafta sonrası olmak üzere iki kritik zaman noktasında immünofenotiplendirilmesiyle mevcut araştırmalardaki boşlukları ele almaktadır. Sağlıklı bireyler ve Hashimoto tiroiditi olan hastalardan oluşan kontrol gruplarıyla karşılaştırmalı analizler yapılmıştır. İncelenen 9 hastadan 2'si PD-1 inhibitörü tedavisinden üç hafta içinde TD geliştirmiştir. Akış sitometrisi, tedaviyi takiben IFN-γ üreten CTL'ler ve NK hücrelerinde, ayrıca B ve NKT-benzeri hücrelerde TNF-α ekspresyon seviyelerinde önemli artışlar olduğunu ortaya koymuştur (p< 0.05). Özellikle, TNF-α üreten B hücrelerindeki artış, tüm çalışma gruplarına kıyasla daha belirgindi. Bu bulgular, tümör hücreleriyle savaşmayı amaçlayan immün hücre aktivasyonu ve bunun sonucunda oluşan sitokin üretiminin, ICI kaynaklı TD'da dahil olmak üzere irAEs için öngören biyobelirteçler olarak da hizmet edebileceğini düşündürmektedir. In-vitro çalışmaların fizyolojik geçerliliğini artırmak için bu araştırma, hastaya özgü PBMC'lerle birlikte Nthy-Ori 3-1 hücre hattından türetilen tiroid sferoidlerini kullanarak yeni bir 3D ortak kültür modeli de önermektir. İlk sonuçlar, 3D ortamda TD hastaları ile kontroller arasında tiroid hücresi canlılığı açısından anlamlı bir fark olmadığını, ancak 2D ortak kültürlerde belirgin canlılık azalması gözlemlendi. Ayrıca, 3D ortak kültürlerde sferoidlerde oluşan inflitre hücre immünofenotiplendirmesinde, tedavinin üçüncü haftasında hastaların B hücre popülasyonlarında sağlıklı kontrollere kıyasla önemli bir artış göstermiştir (p=0.05). Hem immünofenotiplendirme hem de in-vitro araştırmalardan elde edilen bulgular, ICI kaynaklı TD vakasında olduğu gibi patofizyolojinin zayıf bir şekilde tanımlandığı durumlar hakkındaki anlayışımızı derinleştirirmeye yardımcı olur . Allojenik yaklaşımın doğasına ilişkin sınırlamalara rağmen, bu çalışma, özellikle ICI ile ilişkili irAEs'i araştırmak için tasarlanmış bir in vitro model oluşturma konusunda öncü niteliktedir. Ön bilgi sunmakta ve gelecekteki tiroid araştırmaları için metodolojik bir çerçeve oluşturmaktadır.
Özet (Çeviri)
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized cancer treatment, significantly improving survival rates across a range of malignancies by reinforcing T cells' ability to recognize and eradicate cancer cells. Despite their effectiveness, ICIs are frequently associated with immune-related adverse events (irAEs), the most prevalent of which is thyroid dysfunction (TD). Rarely, these toxicities may be severe enough to cause therapy to be postponed or terminated. Understanding the mechanisms underlying thyroid irAEs could provide valuable insights into both thyroid autoimmune diseases and the broader spectrum of irAEs linked to ICIs. This study addresses gaps in current research by immunophenotyping patients undergoing ICI therapy at two critical time points: before treatment and three weeks post-treatment. Comparative analyses were performed against control groups of healthy individuals and patients with Hashimoto's thyroiditis. Among the 9 patients studied, 2 developed TD within three weeks of PD-1 inhibitor treatment. Flow cytometry revealed significant increases in IFN-γ producing CTLs and NK cells, along with TNF-α producing B cells and its expression levels in NKT-like cells following the therapy (p
Benzer Tezler
- Antineoplastik ilaç lenvatinib kaynaklı kardiyotoksisitenin moleküler etki mekanizmaları açısından in vitro incelenmesi
In vitro investigation of antineoplastic drug lenvatinib induced cardiotoxicity in terms of molecular mechanisms
AYŞENUR GÜNAYDIN AKYILDIZ
Doktora
Türkçe
2020
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BÜKET ALPERTUNGA
- Hl-1 hücrelerinde Na+/H+ değiş-tokuşcusunun regülasyonunda hipoksi ile indüklenen faktörlerin rolünün incelenmesi
Investigating the role of hypoxia induced factors in regulation of Na+/H+ exchanger in HL-1 cells
GÜL ŞİMŞEK
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
BiyofizikAnkara ÜniversitesiBiyofizik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HİLMİ BURAK KANDİLCİ
- Predictors and well-being outcomes of on-campus pro-environmental behaviors
Kampüs içi çevreci davranışların belirleyicileri ve iyi oluş çıktıları
ERKİN SARI
Doktora
İngilizce
2023
PsikolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiPsikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BENGİ ÖNER ÖZKAN
- Pron pozisyonunun böbrek fonksiyonları üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of prone position on kidney functions
ESRA TEMİZER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
Anestezi ve ReanimasyonAnkara Yıldırım Beyazıt ÜniversitesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞEMSİ MUSTAFA AKSOY
- Endoplazmik retikulum (ER) stresinin absans epileptik sıçanlarda katlanmamış protein yanıtına (KPY) etkisinin araştırılması
Investigating the impact of endoplasmic reticulum stress (ERS) on unfolded protein response (UPR) in absance epilectic rats
SABRİYE KARADENİZLİ