Antineoplastik ilaç lenvatinib kaynaklı kardiyotoksisitenin moleküler etki mekanizmaları açısından in vitro incelenmesi
In vitro investigation of antineoplastic drug lenvatinib induced cardiotoxicity in terms of molecular mechanisms
- Tez No: 638949
- Danışmanlar: PROF. DR. BÜKET ALPERTUNGA
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Antineoplastik ajanlar, DNA-mitokondrial, ErbB reseptörleri, Lenvatinib, Miyosit-kardiyak, Neoplazmlar, Protein-tirozin kinaz, Sitotoksisite, Toksikoloji, Toksisite, Antineoplastic agents, DNA-mitochondrial, ErbB receptors, Lenvatinib, Myocytes-cardiac, Neoplasms, Protein-tyrosine kinases, Cytotoxicity, Toxicology, Toxicity
- Yıl: 2020
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Lenvatinib, dirençli diferansiye tiroid kanseri, ilerlemiş renal hücreli karsinoma, anrezektabl hepatoselüler karsinoma ve endometriyal karsinoma tedavileri için onay almış bir çoklu kinaz inhibitörüdür. Kanser tedavisinde başarıyla kullanılmakla beraber, kardiyotoksisite gibi hayatı tehdit edebilecek düzeyde yan etkilere yol açabilmektedir. Lenvatinib'in neden olduğu kardiyotoksisitenin moleküler mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada, Lenvatinib'in neden olduğu kardiyotoksisitenin moleküler mekanizması H9c2 kardiyomiyosit hücresinde mitokondriyal toksisiteye odaklanılarak incelenmiştir. Lenvatinib'in seçilen üç konsantrasyonda (1,25 μM, 5 μM ve 10 μM) 48 ve 72 saat maruziyette hücre canlılığını; 72 saatte ise hücre içi ATP oranını anlamlı ölçüde inhibe ettiği belirlenmiştir. Akım sitometrisi yöntemiyle bakılan total mitokondri kütlesinde 48 saatte 10 μM konsantrasyonda artış görülmüştür. Mitokondriyal membran potansiyelinde 48 saatte azalma, 72 saatte düzelme görülmüştür. Western blot yöntemiyle mitokondriyal elektron transport zinciri proteinleri (Kompleks I-V), Sitokrom c, LONP1 ve P21 protein seviyelerinde anlamlı değişim gözlenmiştir. Gerçek zamanlı PZR ile bakılan mitokondriyal dinamikler (“MFN1, MFN2, OPA1, DRP1, FIS1”) gen ekspresyon seviyeleri anlamlı olarak değişmiştir. Lenvatinib 48 saatte mitokondrilerde füzyondan fisyona geçişi tetiklemiş, 72 saatte ise hem füzyon hem fisyonu artırmıştır. Apoptoz (ASK1 ve JNK) ve antioksidan enzim SOD2 genlerinde 48 saat 5 μM ve 72 saat 10 μM gruplarında artış bulunmuştur. MtDNA oranında 48 saatte artış, 72 saatte ise inhibisyon görülmüştür. Mitokondrilerin TEM görüntülemesiyle histolojik değerlendirilmesinde mitokondriyal şekil değişiklikleri saptanmıştır. Lenvatinib'in konsantrasyona ve maruziyet süresine bağlı olarak hücresel strese yol açtığı ve bunun sonucunda mitokondriyal membran potansiyelini, mitokondriyal proteinleri ve ATP sentezini etkilediği, ROS üretimini artırdığı, mitokondriyal dinamikleri de bozmak suretiyle mitokondriyal hasarı indüklediği düşünülebilir. Bulgularımızın Lenvatinib ve diğer TKİ ilaçlarla tedavi sırasında sıklıkla karşılaşılan ve önemli bir yan etki olan kardiyotoksisitenin moleküler mekanizmasının anlaşılmasına katkı sağlaması beklenmektedir.
Özet (Çeviri)
Lenvatinib is a multi-tyrosine kinase inhibitor (TKI) approved for the treatment of resistant differentiated thyroid cancer, advanced renal cell carcinoma, anresectable hepatocellular carcinoma, and endometrial carcinoma. Although it is successfull in cancer treatment, it can cause life-threatening side effects such as cardiotoxicity. The molecular mechanism of cardiotoxicity caused by Lenvatinib is not fully known. In this study, the molecular mechanism of Lenvatinib's cardiotoxicity was investigated focusing on mitochondrial toxicity in H9c2 cardiomyocyte cell line. Lenvatinib significantly inhibited cell viability at 48 and 72 hours exposure with three selected concentrations (1.25 μM, 5 μM and 10 μM); and significantly inhibited intracellular ATP at 72 hours. Examined by the flow cytometry method, an increase in the total mass of mitochondria was observed in the 48 hour 10 μM concentration group. Mitochondrial membrane potential was decreased after 48 hours and was recovered after 72 hours treatment. Evaluated with real-time PCR, mitochondrial dynamics (MFN1, MFN2, OPA1, DRP1, FIS1) gene expression levels significantly changed. Lenvatinib triggered the tendency from fusion to fission in mitochondria after 48 hours, and increased both fusion and fission after 72 hours. Apoptosis (ASK1 and JNK) and antioxidant enzyme SOD2 genes increased in the 48 hours 5 μM and 72 hours 10 μM treatment groups. The mtDNA ratio increased after 48 hours and decreased after 72 hours. Mitochondrial changes were detected in the histological evaluation of mitochondria by TEM imaging. Lenvatinib causes cellular stress depending on the concentration and exposure time and affects mitochondrial membrane potential, mitochondrial proteins and ATP synthesis; increases ROS production, and induces mitochondrial damage by disrupting mitochondrial dynamics. The outcome of our study is expected to be a contribution to the understanding of the molecular mechanism of TKI-induced cardiotoxicity, an important side effect frequently encountered during treatment with Lenvatinib and other TKI medications.
Benzer Tezler
- Antineoplastik ilaç içeren maleik anhidrit kopolimer konjugatlarının antimikrobiyal aktiviteleri, ilaç salım davranışları ve meme kanseri hücre serileri üzerine antitümör aktivitelerinin incelenmesi
Investigation of antitumor activities on breast cancer cell lines, drug release behaviors and antimicrobial activity of the copolymer-drug conjugates containing maleic anhydride antineoplastic agents
TUTKU TUNÇ
Doktora
Türkçe
2013
MikrobiyolojiCumhuriyet ÜniversitesiMikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEYNEP SÜMER
- Antineoplastik ilaç etken maddesi 5-fluorourasil' in Cu(II) ile oluşturduğu yeni metal bazlı ilaç tasarımı enjeksiyon çözeltilerinden ve biyolojik materyallerden miktar tayini çalışması
New metal based drug design of 5-fluorouracil which is antineoplastic drug agent with Cu(II): A quantitaion study from injection solutions and biological materials
FATMA ÇELLO ATAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
KimyaKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞEGÜL GÖLCÜ
- Antineoplastik ilaç etken maddelerinin modifiye katı elektrotlar ile elektroanalitik incelenmesi ve nanosensör tasarımı
Electroanalytical investigation of antineoplastic drug molecules with modified solid electrodes and design of nanosensors
NURGÜL KARADAŞ BAKIRHAN
- Bazı antiviral ve antineoplastik ilaç etken maddelerinin DNA ile etkileşimi ve elektrokimyasal analizleri
Interaction between DNA and some antiviral, antineoplastic drugs and their electrochemical analyses
BURCU DOĞAN TOPAL
Doktora
Türkçe
2011
BiyoteknolojiAnkara ÜniversitesiAnalitik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SİBEL AYŞIL ÖZKAN
- Kanser hastalarının oral antineoplastik ilaç kullanımına ilişkin bilgi ve uygulamaları
Knowledge and implication about oral antineoplastics drugs use of cancer patient
HURİ SEVAL GÖNDEREN
Yüksek Lisans
Türkçe
2009
HemşirelikHacettepe Üniversitesiİç Hastalıkları Hemşireliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURAN AKDEMİR