Personalized molecular interaction models for Alzheimer's disease based on multi-layer information in RNA-Seq data
RNA-Seq verilerindeki çok katmanlı bilgilerle Alzheimer hastalığına özel kişiselleştirilmiş moleküler etkileşim modelleri oluşturulması
- Tez No: 934687
- Danışmanlar: PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoistatistik, Biyomühendislik, Nöroloji, Biostatistics, Bioengineering, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Gebze Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoinformatik ve Sistem Biyolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 123
Özet
Alzheimer hastalığı (AH), en yaygın nörodejeneratif hastalıktır ve kesin bir tedavisi bulunmamaktadır. Ağ analizleri, biyolojik verilerden fiziksel etkileşimlerin elde edilmesini sağlar. Transkriptomik verilerin organizmaya özgü bir protein-protein etkileşim (PPE) ağına haritalanması, alt ağların belirlenmesi için literatürde yaygın olarak kullanılan bir yaklaşımdır. Keşfedilen alt ağlar, anlamlı değişen genlerin arasından birbirleri ile protein düzeyinde fiziksel olarak etkileşenlerin seçilmesini sağlar. Gen ko-ekspresyon ağları ise, başlangıçta bir PPE ağına ihtiyaç duymadan, tamamen genler arasındaki ilişkiler temelinde oluşturulan ağlardır. Bu çalışmada, AH RNA-Seq verisinden farklı türlerde bilgi elde edilmiş ve alt-ağ ile ko-ekspression ağ analizleri sayesinde hastalığa özgü anlamlı moduller belirlenmiştir. İlk olarak, RNA-Seq veri analizinin en kritik ve ilk aşaması olan normalizasyon yöntemi seçimi için dört farklı yöntem değerlendirilmiştir. Bu karşılaştırmada, yaş, cinsiyet ve post-mortem sürenin etkisi eşdeğişken ayarlaması ile kaldırılarak da analizler gerçekleştirilmiştir. Sonuç olarak, eşdeğişken ayarlaması yapılmış TMM ve DESeq2 yöntemlerinin RNA-Seq verisi için en uygun normalizasyon yaklaşımları olduğu tespit edilmiştir. Çalışmanın ilerleyen aşamalarında ise eşdeğişken ayarlaması yapılmış DESeq2 normalizasyonu kullanılmıştır. lncRNA'ların ve hastalarda daha yüksek patojenik varyant yükü taşıyan genlerin, anlamlı değişen gen analizine ve devamındaki alt-ağ analizlerine dahil edilmesinin olumlu etkileri araştırılmış ve bu durum alt-ağların içeriğinin fonksiyonel terimler açısından incelenmesiyle kanıtlanmıştır. Dört farklı RNA-Seq veri setinde, kontrol ve hasta durumları arasında korelasyonu artan veya azalan lncRNA-lncRNA ve lncRNA-protein etkileşimleri analiz edilmiş ve AH'na özgü etkileşimler tanımlanmıştır. Ayrıca, fonksiyonları henüz bilinmeyen lncRNA moleküllerinin olası mekanizmalarla bağlantısı üzerine öneriler sunulmuştur. Son olarak, bu analizler, her hastaya özel bir şekilde tekrarlanmış ve AH alt tiplerinin karakterizasyonu gerçekleştirilmiştir. Çalışma sonucunda, AH RNA-Seq verisi için en uygun normalizasyon yöntemleri belirlenmiş, farklı türde bilgilerin (genomic variant, lncRNA düzeyleri) alt-ağlara entegre edilmesinin avantajları ortaya konmuş, AH için lncRNA etkileşimlerinin önemi korelasyon analizleri ile vurgulanmış ve hastaya özel analizlerle AH'na özgü alt tipler incelenmiştir. Bu analizler sayesinde, AH RNA-Seq verisinden maksimum düzeyde bilgi elde edilmiştir.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease, and there is no curtain cure. Mapping transcriptomic data onto an organism-specific protein-protein interaction (PPI) network to identify subnetworks is a widely adopted approach in the literature. The discovered subnetworks capture a subset of differentially expressed genes (DEGs) that form physically interconnected modules at protein level. Gene co-expression networks, on the other hand, are networks constructed entirely based on the relationships between the expression levels of genes, without the need for a predefined network. In this thesis study, different types of information (mRNA levels, genomic variants and lncRNA levels) were extracted from the RNA-Seq datasets derived from post-mortem brain samples of AD patients, and disease-specific meaningful modules were identified through subnetwork and co-expression network analyses. First, to determine the optimal method for raw data normalization, a critical and initial step in RNA-Seq data analysis, four different approaches were evaluated. In this comparison, analyses were performed both with and without the inclusion of covariate adjustment to eliminate the effects of age, gender, and post-mortem interval for sample isolation. As a result, covariate-adjusted TMM and DESeq2 were identified as the most suitable RNA-Seq data normalization approaches. For the subsequent analyses, covariate-adjusted DESeq2 normalization was utilized. lncRNAs and genes with higher load of pathogenic variants in AD were combined with DEGs and mapped onto a human PPI network, and the resulting subnetworks were superior to the case where only DEGs were used, as demonstrated through the functional enrichment analysis of subnetwork content. Additionally, lncRNA-lncRNA and lncRNA-protein interactions with increased or decreased correlation in control and disease states were analyzed across four different RNA-Seq datasets, leading to the identification of AD-specific interactions. Moreover, hypotheses were proposed regarding the potential mechanisms associated with lncRNA molecules with yet unknown functions. Finally, personalized data analysis was conducted, and AD specific subtypes were characterized in detail. As a result of this thesis study, the most suitable normalization methods for AD RNA-Seq data were identified, the advantages of integrating different types of information into subnetworks (genomic variants and lncRNA levels) were demonstrated, the significance of lncRNA interactions in AD was emphasized through correlation analyses, and AD-specific subtypes were characterized through patient-specific analyses. These comprehensive analyses enabled the extraction of maximum information from AD RNA-Seq data.
Benzer Tezler
- Development of novel BCL-2 inhibitors for glial tumors by using in vitro and in vivo systems
In vitro ve in vivo sistemler kullanılarak glial tümörler için yeni BCL-2 inhibitörlerinin geliştirilmesi
ŞEYMA ÇALIŞ
Doktora
İngilizce
2022
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI
DR. ÖĞR. ÜYESİ TİMUÇİN AVŞAR
- Meme kanseri tedavisinde 14-dena monoklonal antikorunun apoptotik etkisinin incelenmesi
Investigation of the apoptotic effect of 14-dena monoclonal antibody in breast cancer treatment
AYŞEGÜL TAŞKIRAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Histoloji ve EmbriyolojiEge ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLPERİ ÖKTEM
- Otoimmün hastalıkların metabolik yolaklarının transkriptomik verilerle bütünleşik incelenmesi
Integrated analysis of metabolic pathways in autoimmune diseases using transcriptomic datasets
ŞEHNAZ MELİSA ACAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Biyomühendislikİstanbul Medeniyet ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MUHAMMED ERKAN KARABEKMEZ
- Metabolism-oriented multiomics data integration
Farklı omı̇k verı̇lerı̇n metabolı̇zma odaklı entegrasyonu
AYCAN ŞAHİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. ALİ ÇAKMAK
- Investigation of the relationship between vaginal dysbiosis with the activation of genital and intestinal inflammation during the pregnancy in an in vivo mouse model
Vajinal mikrobiyota disbiyozunun genital ve intestinal inflamasyonun aktivasyonu ve gebelik süreci ile ilişkisinin in vivo fare modelinde incelenmesi
GÜLİN ÖZCAN KUYUCU
Doktora
İngilizce
2023
Kadın Hastalıkları ve DoğumKoç ÜniversitesiTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FÜSUN CAN