In silico investigation of signaling pathways activated upon nutrient restriction in cancer cells
Kanser hücrelerı̇nde besı̇n kısıtlaması üzerı̇ne aktı̇fleşen sı̇nyal yolaklarının bı̇lgı̇sayarlı araştırılması
- Tez No: 940424
- Danışmanlar: PROF. DR. SREEPARNA BANERJEE, DR. ÖĞR. ÜYESİ AYBAR CAN ACAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoistatistik, Biyoloji, Biostatistics, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 228
Özet
Metastatik bir fenotipin kazanılması; birçok transkripsiyonel, translasyonel ve metabolik değişimi gerektirir. Hesaplamalı yaklaşımlar, hücresel mekanizmaların ayrıntılı değerlendirilmesini kolaylaştırabilir. Bu çalışmada, Caco-2 hücrelerinde besin kısıtlaması ve lizozomal alkalinizasyon sırasında hücre şeklinin taş döşeme (cobblestone) görünümünden uzamış bir yapıya doğru dikkat çekici biçimde değiştiği gözlemimize yanıt olarak, organeller arası etkileşimin rolü üzerine bir hipotez ortaya konmuştur. Bu hücreler aynı zamanda kısmi olarak EMT geçirmektedir ve in vivo ortamda oldukça hareketli özellikler segilemektedir. Hipotezimizi test etmek amacıyla, laboratuvarımızda Caco-2 hücrelerinden elde edilen RNA dizileme verileri analiz edilmiştir. Farklı in silico yaklaşımları kapsayan bir sistem biyolojisi yöntemi kullanılmış, bu kapsamda çeşitli şekillerde eksprese edilen genlerin tespiti, protein-protein ve lipid-protein etkileşimleri gibi hesaplamalı ve istatistiksel yöntemlerden yararlanılmıştır. Açlık ve lizozomal alkalinizasyonun çeşitli hücresel olaylar üzerindeki sinerjistik etkileri incelenmiştir. Açlık ve lizozomal alkalinizasyonun, aç bırakılan hücrelerde metastatik bir fenotipin kazanılmasına nasıl yol açabileceğini açıklamak üzere olasılıksal bir grafiksel model (PGM) oluşturulmuştur. Son olarak, bitki kökenli saposinler, metastatik hücreler için potansiyel terapötik adaylar olarak tanımlanmıştır. Verilerimiz, açlık ve lizozomal alkalinizasyon altında olan Caco-2 hücrelerinin apoptoz, yağ asidi oksidasyonu, mitokondriyal ROS üretimi ve mitofajiyi aktive edebileceğini ve tüm bu süreçlerin hücre hayatta kalımını destekleyebileceğini ortaya koymaktadır. Aynı koşullar altında lizozomların kalsiyum iyonları salarak lizozomal ekzositozu artırabildiği ve bunun da hücre dışı matriksin yeniden şekillenmesine ve hücresel hareketliliğe katkı sağlayabileceği görülmüştür. Dolayısıyla, birçok kanser hücresi açlık koşullarında ölse de, hayatta kalan hücreler mitokondri ile lizozomlar arasındaki etkileşim yoluyla hayatta kalma ve hareketlilik sinyallerini almaya devam edebilmektedir. Bu çalışmada oluşturulan çerçeve ve elde edilen veriler, kanser hücrelerinde metastatik fenotipi anlamaya yönelik bir sistem biyolojisi yaklaşımının temelini oluşturabilir.
Özet (Çeviri)
Acquisition of a metastatic phenotype requires many transcriptional, translational, and metabolic changes; computational approaches can facilitate detailed evaluation of cellular mechanisms. In this study, a role of organelle crosstalk was hypothesized to address our observation of a remarkable change of cellular shape from cobblestone to elongated in Caco-2 cells undergoing nutrient restriction and lysosomal alkalinization. These cells were also undergoing partial EMT and were highly motile in vivo. To address our hypothesis, RNA sequencing data generated in our lab from Caco-2 cells was analyzed. A systems biology approach using multiple in silico approaches including computational and statistical methods such as the detection of differentially expressed genes, protein-protein and lipid-protein interactions were used. The synergistic effects of starvation and lysosomal alkalinization on various cellular phenomena were examined. A probabilistic graphical model (PGM) was created to explain how starvation and lysosomal alkalinization could lead to the acquisition of a metastatic phenotype in starved cells. Finally, plant-derived saposins were identified as potential therapeutic options for metastatic cells. Our data suggest that Caco-2 cells under starvation and lysosomal alkalinization could activate apoptosis, fatty acid oxidation, mitochondrial ROS and mitophagy, all of which could support cell survival. Under the same conditions, the lysosomes could release calcium ions, which increased lysosomal exocytosis, potentially leading to extracellular matrix remodeling and cellular motility. Thus, although many cancer cells die under starvation, the ones that survive continue to acquire signals for survival and motility via a crosstalk between the mitochondria and lysosomes. The framework created by this study and the resulting data may form the basis for a systems biology approach to understand metastatic phenotype in cancer cells.
Benzer Tezler
- Investigation of adenosine pathway under hypoxia in the context of NLRP11 and inflammation
Hipoksik koşullar altında adenozin yolağının NLRP11 ve enflamasyon çerçevesinde incelenmesi
MERİÇ TAŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Bilim ve Teknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI
- Kalsiyum sinyal iletim yolağının glukoz metabolizmasında yer alan bazı genlerin transkripsiyonuna ve hücre döngüsünün kontrolüne etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effect of calcium signaling pathway on the cell cycle regulation and transcription of genes that involves in glucose metabolism
OSMAN ALP ÖZTOP
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
GenetikBursa Uludağ ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEZAİ TÜRKEL
- Şizofreni hastalarında RASD1 geni mutasyonlarının araştırılması
Investigation of RASD1 gene mutations in schizophrenia patients
CEREN DAMLA DURMAZ ÖZDİNÇ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
GenetikAnkara ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HATİCE ILGIN RUHİ
- Kanser ve bağışıklık hastalıklarında hedef olan TIPE2 and PAK1 ve pak1 proteinleriyle olan etkileşimlerinin moleküler seviyede ve dinamik olarak incelenmesi
Molecular and Dynamic Investigation of the Interactions of RAC1, a Target in Cancer and Immune Diseases, with TIPE2 and PAK1 Proteins
HACI ASLAN ONUR İŞCİL
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Biyofizikİstanbul Medeniyet ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SALİHA ECE ACUNER ZORLUUYSAL
- Nutrasötik moleküllerin pankeras kanserindeki etkilerinin in sliko ve in vitro tekniklerle araştırılması
Başlık çevirisi yok
NURŞAH DİLAN FİDAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Kimya MühendisliğiÜsküdar ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ NİGAR ÇARŞIBAŞI