Alzheimer hastalarında NK hücre enflamatuvar yanıtlarının incelenmesi
Investigation of NK cell inflammatory responses in Alzheimer's diabetes patients
- Tez No: 944606
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜNNUR DENİZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Allergy and Immunology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: İmmünoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: İmmünoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Alzheimer hastalığı, hafıza ve bilişsel işlevlerdeki derin bozukluklarla ilişkili, ilerleyici nörodejeneratif bir hastalıktır. Yaygın olarak demansın bir nedeni olan Alzheimer, özellikle yaşlı bireylerde görülmektedir. Çalışmalar, Alzheimer hastalığında enflamatuvar belirteçlerin arttığına işaret etmekte olup, Alzheimer hastalığının erken evresinde, gelişiminde ve ilerlemesinde nöroenflamasyonun kritik rol oynadığı bilinmektedir. Doğal öldürücü (NK) hücreler, doğal lenfoid hücreler grubunda yer alır ve enflamatuvar süreçlerin düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Transgenik Alzheimer fare modelinde NK hücre deplesyonunun nöroenflamasyonu hafiflettiği, nörogenezi uyardığı ve bilişsel işlevi geliştirdiği gösterilmiştir. Alzheimer hastalarında NK hücrelerinin immünosupresif ilaçlara dirençli olduğu ve stimülasyona karşı güçlü sitotoksisite ve tümör nekroz faktör (TNF-α) ve interferon gamma (IFN- gibi yüksek enflamatuvar sitokinler salgıladığı gözlenmiştir. NKG2D reseptörü ve IFN-γ sitokinin, nöronal kök hücrelerin azalmış proliferasyonuyla ilişkili olması dikkat çekmektedir. Alzheimer gelişmesinde birçok genetik risk faktörleri arasında en yaygın gen, Apolipoprotein E (APOE) geninin APOE-ε4 alleli ile ilişkisi saptanmıştır. APOE, izoforma bağlı bir şekilde enflamatuvar ve immün yanıtları modüle etmektedir. Benzer şekilde, enflamatuvar sitokinler, çeşitli dokularda APOE üretimini düzenleyebilir veya azaltabilir. Klinik çalışmalar, birçok anti-diyabetik ilaçların, sadece APOE-ε4 alelini taşımıyan Alzheimer hastalarının tedavisinde faydalı olabileceğini göstermektedir. Nöroenflamasyonu azaltma potansiyelleri gösterilmesine rağmen, NK hücrelerinin nörodejeneratif hastalıklardaki rolü tam olarak ortaya konmamıştır. Çalışmamızda, Alzheimer hastalarının klinik demans derecelendirme ölçeğine (CDR) göre hafif düzey (CDR<1) ve orta-ileri derece (CDR>1) olmak üzere iki alt grubunun periferik kan örnekleri üç farklı koşulda (uyarımsız - US, TGF-β uyarımı ve hücre uyarım kokteyli - SC) kültüre edildikten sonra, CD3+ T, CD3- NK, CD3-CD56+CD16- ve CD3-CD56+CD16+ NK hücrelerinde NKG2D, TLR9, TİGİT, LAG-3 ve TİM-3 yüzey molekül ekspresyonları, hücre içi IFN-γ, TNF-α sitokin seviyeleri ve sitotoksik aktiviteleri saptanmıştır. Ayrıca, Alzheimer hastalarında farklı Apolipoprotein E izoformlarının etkisini değerlendirmek amacıyla genotipleme yapılmış ve ardından NK hücre reseptörleri ile sitokin seviyelerinin bu izoformlara göre nasıl değiştiği istatistiksel olarak karşılaştırılmıştır. Bulgularımız, sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, uyarımsız koşulunda, APOE-ε3 allelini taşıyan Alzheimer hastalarında, CD3- NK hücrelerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede azalma (p=0.020), APOE-ε3 taşıyan orta-ileri evre Alzheimer hastalarında CD3- NK ve CD3-CD56+CD16- NK hücrelerinde de anlamlı dercede düşüş (p=0.048, p=0.032, sırasıyla) saptanmıştır. Bunun aksine, APOE-ε4 taşıyan hafif düzey Alzheimer hasta grubunda CD3- NK ve CD3-CD56+CD16- NK hücreleri anlamlı derce yüksek (p=0.045, p=0.035) bulunmuştur. APOE-ε3 taşıyan Alzheimer hastaları sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, uyarımsız koşulda CD3-CD56+CD16+ NK hücrelerinde LAG-3 ekspresyonunun anlamlı derecede arttığı (p=0.028) görülmüştür. Benzer şekilde TİGİT reseptör ekspresyonu, sırasıyla, TGF-β ve hücre uyarım kokteyli ile uyarımda kontrol grubuna göre anlamlı derecede arttış (p=0.013, p=0.040, sırasıyla) göstermiştir. CD3-CD56+CD16+ NK hücrelerinde TİGİT reseptörü CDR>1 Alzheimer hastalarında kontrol grubuna göre TGF-β ile uyarım sonucu istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek (p=0.043) bulunmuştur. Çalışmamızda sadece CD3-CD56+16+ NK hücre alt grubunda IFN-γ düzeyi, Alzheimer hasta grubunda sağlıklı kontrol grubuna göre hücre uyarım kökteyli koşulunda anlamlı derecede yüksek (p=0.022) tespit edilmiştir. CD3-CD56+CD16- NK hücrelerinde ise TLR9 reseptörü CDR>1 Alzheimer hasta grubunda CDR<1 hasta grubuna göre uyarımsız koşulda istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek (p=0.013) bulunmuştur. CD3-CD16+56+ NK hücre CD107a ekspresyonu Alzheimer hasta grubunda ve hafif düzeyde (CDR<1) Alzheimer hastalarında sağlıklı kontrol grubuna göre TGF-β uyarımı sonrasında anlamlı derecede (p=0.021 ve p=0.032) artmıştır. Sonuç olarak, APOE-ε3 aleline kıyasla APOE-ε4 taşıyan CDR<1 Alzheimer hastalarının uyarıılmış NK hücrelerinde artmış TİM-3 reseptörü ve CD107a ekspresyonu ile IFN-γ ve TNF-α gibi proenflamatuvar sitokinlerin korele artışı, Alzheimer hastalığının ilerleyişinde potansiyel biyobelirteçler olarak değerlendirilebilir. Bu bilgiler ışığında, APOE-ε4 allelline sahip erken evre (CDR<1) Alzhemir hastalarınıda NK hücre fonksiyonlarının belirgin olarak arttığı ve nöroenflamasyonun orta-ileri evredeki hastalara göre daha şiddetli olabileceği düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disorder associated with severe impairments in memory and cognitive functions. It is a common cause of dementia, particularly among the elderly. Studies have indicated increased inflammatory markers in Alzheimer's disease, and neuroinflammation is known to play a critical role in its early stages, progression, and development. Natural killer (NK) cells, a subset of innate lymphoid cells, play a significant role in regulating inflammatory processes. In transgenic Alzheimer's mouse models, NK cell depletion has been shown to reduce neuroinflammation, stimulate neurogenesis, and improve cognitive function. In Alzheimer's patients, NK cells exhibit resistance to immunosuppressive drugs and display potent cytotoxicity and secretion of high levels of pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interferon-gamma (IFN-γ) upon stimulation. The NKG2D receptor and IFN-γ cytokine have been associated with reduced proliferation of neural stem cells. Among the various genetic risk factors for Alzheimer's development, the most common is the ε4 allele of the Apolipoprotein E (APOE) gene. APOE modulates inflammatory and immune responses in an isoform-dependent manner. Similarly, inflammatory cytokines can regulate or suppress APOE expression in various tissues. Clinical studies have shown that many anti-diabetic drugs may benefit Alzheimer's patients who do not carry the APOE-ε4 allele. Although NK cells have demonstrated the potential to reduce neuroinflammation, their role in neurodegenerative diseases is not yet fully understood. In our study, peripheral blood samples from Alzheimer's patients, grouped by Clinical Dementia Rating (CDR) as mild (CDR<1) and moderate-to-severe (CDR>1), were cultured under three conditions (unstimulated - US, TGF-β stimulation, and stimulation cocktail - SC). Expression of NKG2D, TLR9, TIGIT, LAG-3, and TIM-3 surface molecules, intracellular levels of IFN-γ and TNF-α cytokines, and cytotoxic activity were assessed in CD3+ T, CD3- NK, CD3-CD56+CD16-, and CD3-CD56+CD16+ NK cells. Genotyping was performed to assess the influence of different APOE isoforms on NK cell receptors and cytokine levels, and these were statistically compared. Our findings show that compared to healthy controls, unstimulated CD3- NK cells were significantly decreased in Alzheimer's patients carrying the APOE-ε3 allele (p=0.020), and in APOE-ε3 carriers with moderate-to-severe disease, both CD3- NK and CD3-CD56+CD16- NK cells were significantly reduced (p=0.048 and p=0.032, respectively). In contrast, mild-stage Alzheimer's patients with the APOE-ε4 allele showed significantly increased levels of CD3- NK and CD3-CD56+CD16- NK cells (p=0.045 and p=0.035, respectively). When compared to healthy controls, Alzheimer's patients carrying the APOE-ε3 allele exhibited significantly increased LAG-3 expression in CD3-CD56+CD16+ NK cells under unstimulated conditions (p=0.028). Similarly, TIGIT receptor expression was significantly increased under both TGF-β stimulation and stimulation cocktail conditions (p=0.013 and p=0.040, respectively). In CD3-CD56+CD16+ NK cells, TIGIT expression was also significantly elevated in CDR>1 Alzheimer's patients compared to controls following TGF-β stimulation (p=0.043). Notably, IFN-γ levels in this NK subset were significantly higher in Alzheimer's patients than in healthy controls under stimulation cocktail conditions (p=0.022). Additionally, TLR9 expression in CD3-CD56+CD16- NK cells was significantly higher in the CDR>1 group than in the CDR<1 group under unstimulated conditions (p=0.013). CD107a expression in CD3-CD56+CD16+ NK cells was significantly increased following TGF-β stimulation in both the overall Alzheimer's group and in mild-stage (CDR<1) patients compared to healthy controls (p=0.021 and p=0.032, respectively). In conclusion, increased TIM-3 and CD107a expression, along with correlated increases in pro-inflammatory cytokines such as IFN-γ and TNF-α in stimulated NK cells from APOE-ε4-carrying CDR<1 Alzheimer's patients, may serve as potential biomarkers for disease progression. These findings suggest that NK cell functions are more pronounced in early-stage (CDR<1) Alzheimer's patients carrying the APOE-ε4 allele, indicating that neuroinflammation may be more severe in this group compared to those in later stages.
Benzer Tezler
- Development of mirna biomarkers for the differentiation between gingivitis and periodontitis: A pilot study
Gingivitis ve periodontitis ayrımı için mirna biyobelirteçlerinin geliştirilmesi: Pilot çalışma
DHAFIR LATIEF FAYADH FAYADH
Doktora
İngilizce
2023
BiyokimyaSüleyman Demirel ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA CALAPOĞLU
- Alzheimer tipi demanslı hastalarda BOS kolin düzeyleri
Başlık çevirisi yok
TANSEL HACIMUSTAFAOĞLU ERTÜRK
- Deneysel ön beyin iskemi modelinde muskarinik reseptör radyoligand bağlanma çalışması
Başlık çevirisi yok
T. ALİ ZIRH
