Development of protein degraders and probes targeting drug resistant cancer cells
İlaç dirençli kanser hücrelerini hedefleyen protein parçalayicilarin ve problarin geliştirilmesi
- Tez No: 946721
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SÜNDÜS ERBAŞ ÇAKMAK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyoteknoloji, Tıbbi Biyoloji, Biochemistry, Biotechnology, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Necmettin Erbakan Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 98
Özet
İlaç direnci, ilacın etkinliğinin vücut tarafından azaltıldığı veya ilacın tolere edildiği, aynı ilacın artan miktarının kullanılmasını veya ilacın değiştirilmesini gerektiren bir durum olarak tanımlanabilir. İlaç dirençli kanseri hedef alan ve dirençli hücreleri ayırt edebilen terapötik veya tanısal yaklaşımlar büyük önem taşımaktadır. Bu tezde, bu zorluk hücresel parametrelere yanıt veren, bilgi işleme kapasitesi olan, orantılı floresan sensörlerinin geliştirilmesiyle aşılmak istenmiştir. Bu amaç doğrultusunda, sadece karboksilesteraz veya hem karboksilesteraz hem de nitroredüktaz enzimlerine duyarlı olan piridinyum BODIPY tabanlı enzim probları tasarlanmıştır. Sensörlerin enzimler tarafından dönüştürüldüğünde önemli boyutta bir anti-Stokes kayması gösterdiği ve farklı hücresel durumlarda (hipoksik kanser mikro çevresi, sorafenib direnci gibi) belirgin floresan çıktı gösterebildiği anlaşılmıştır. Bu tez ayrıca daha önce hedeflenmemiş proteinlere karşı yeni hedefli protein yıkım kimerasının (PROTAC) geliştirilmesine dayalı araştırmayı da içerir. Aldehit dehidrogenaz 1 (ALDH1), karboksilesteraz (CE) ve ABC Taşıyıcı protein gibi daha önce bu yöntemle hedeflenmemiş proteinler için yeni PROTAC yapıları geliştirilmiştir. Hedeflenen proteinlerin, ilaçların kimyasal dönüşümüne (karboksilesterazlar, ALDH1, nitroredüktaz), ilacın hücre dışına atımına (ABC Taşıyıcı) veya tedaviden sonra kanser kök hücreleri aracılı kanser nüksetmesinin bir sonucu olarak etkisiz tedaviye yol açarak ilaç metabolizasyonunda ve/veya direncinde rol oynadığı bilinmektedir. PROTAC yapıları tez çalışması kapsamında sentezlenmiş ve hücre kültürü çalışmalarından ilk veriler toplanmıştır
Özet (Çeviri)
Drug resistance can be defined as a phenomenon in which drug efficacy is decreased or the drug is tolerated by the patient which requires either the use of increasing amount of the same drug or change of the drug. Therapeutic or diagnostic approaches targeting and discriminating against drug resistant cancer are of great importance. In this thesis, this challenge is addressed by the development of information processing, ratiometric fluorescent sensors responsive to cellular environmental parameters. Pyridinium BODIPY-based enzyme probes that are sensitive to only carboxylesterase or both carboxylesterase and nitroreductase enzymes were designed. Sensors are shown to display significant anti-Stokes shift upon conversion by the enzymes and can display distinct fluorescent output under different cellular states (i.e. hypoxic cancer microenvironment, sorafenib resistant state). This thesis also involves the research based on the development of novel targeted protein degradation chimera (PROTAC) against previously untargeted proteins Aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1), carboxylesterase (CE) and ABC Transporter Targeted proteins all of which are known to be involved in drug metabolization and/or resistance through either leading to chemical conversion of the drugs (carboxylesterases, ALDH1, nitroreductase), drug efflux (ABC Transporter) or inefficient treatment as a result of cancer stem cells mediated relapse of cancer after treatment. Efficient synthesis of the PROTACs is achieved as a part of the thesis and the initial data from the cell culture studies were collected.
Benzer Tezler
- Development of target-activatable smart therapeutics for protein degradation and photo-activatable fluorescent probes for cell imaging
Protein degradasyonu için hedefle aktifleştirilebilir akıllı terapötiklerin ve hücre görüntülemesi için ışıkla aktifleştirilebilir floresan problarının geliştirilmesi
BETÜL ALTUNKAYNAK
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyoteknolojiKonya Gıda ve Tarım ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜNDÜS ERBAŞ ÇAKMAK
- A self-actuated cellular protein delivery machinery
Kendiliğinden harekete geçebilen hücresel protein taşıma aracı
RECEP ERDEM AHAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Biyomühendislikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ URARTU ÖZGÜR ŞAFAK ŞEKER
- LL-37 antimikrobiyal peptit ile işlevselleştirilmiş PHB/kolajen elektroeğrilmiş yara örtüsünün geliştirilmesi
Development of PHB/collagen electrospun wound dressing functionalized with LL-37 antimicrobial peptide
BEYZA NUR SAYANER TAŞÇI
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyoteknolojiNecmettin Erbakan ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÖKHAN KARS
- GLT-1 (glutamat transporter-1) yıkım yolağının glioblastoma hücrelerinde incelenmesi
Investi̇gati̇on of the GLT-1 (glutamat transporter-1) degradati̇on pathway i̇n gli̇oblastoma cells
DÜRİYE NUR DAĞDELEN
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Tıbbi BiyolojiAydın Adnan Menderes ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GİZEM DÖNMEZ YALÇIN