Bortezomibe dirençli prostat kanseri hücre hattı PC3 kullanılarak kanser tedavisine yönelik yeni hedef moleküllerin belirlenmesi
Identification of novel target molecules for cancer therapy using the bortezomib-resistant prostate cancer cell line PC3
- Tez No: 948950
- Danışmanlar: PROF. DR. AZMİ YERLİKAYA
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Onkoloji, Tıbbi Biyoloji, Oncology, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Kütahya Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 196
Özet
Bortezomib, Amerika Birleşik Devletleri'nde bulunan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı almış ilk proteozom inhibitörü olup, multiple miyeloma tedavisinde kullanılmaktadır. Her ne kadar bortezomib ile kanser tedavisinde klinik düzeyde başarılar sağlanmış olsa da bortezomib ile tedavi sonrası oluşan kazanılmış direnç bortezomib ile kanser tedavisi önünde büyük bir engel olarak durmaktadır. Bu tez kapsamında, PC3 prostat kanser hücre hattında bortezomibe karşı oluşan direncin nedenlerini detaylı bir şekilde araştırdık. Tasarladığımız primerler ile yapılan sanger DNA dizi analizi, PC3-dirençli hücrelerinde bortezomibin bağlandığı PSMB5 bölgesinde herhangi bir mutasyon olmadığını gösterdi. Label-free nLC-MS/MS yöntemi ile yapılan proteomik analizde PC3-parental ve PC3-dirençli hücre hatları arasında farklı eksprese edilen proteinler belirlendi. PC3-dirençli hücre hattında PC3-parental hücre hattına kıyasla 195 proteinin ekspresyonu azaldığı ve 104 proteinin ekspresyonunun arttığı tespit edildi. Biyoinformatik araçlardan yararlanılarak, farklı eksprese edilmiş proteinlerin rol aldığı biyolojik süreçler, moleküler fonksiyonlar ve hücresel komponentler belirlendi. Ayrıca HRI kinaz inhibitörlerinin ve aktivatörü BTdCPU'nun etkileri tek başına ve aynı zamanda BTdCPU'nun bortezomib ile kombinasyonu parental ve dirençli PC3 prostat kanser hücre hatlarında etkileri araştırıldı. HRI inhibitörleri hemin ve ZnPP PC3-parental ve PC3-dirençli hücre hatlarında bir sitotoksik etki göstermezken HRI aktivatörü BTdCPU hem tek başına hem de bortezomib ile kombinasyonunda sitotoksik etkileri tespit edildi. Yapılan Western blot ve biyoinformatik çalışmalar ile Hsp70 ve poliubikuitin konjugatlarının HRI düzenlenmesini etkiledikleri tespit edildi. Bulgular, bortezomib direnci gelişen kanserler için HRI aktivatörü BTdCPU'nun tek başına ya da bortezomib kombinasyonuyla beraber yeni tedavi yaklaşımı olarak kullanılabileceğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Bortezomib is the first proteasome inhibitor approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) and is used in the treatment of multiple myeloma. Although clinical success has been achieved in cancer treatment with bortezomib, acquired resistance after treatment with bortezomib remains a major problem to cancer treatment with bortezomib. In this thesis, we investigated the causes of bortezomib resistance in the PC3 prostate cancer cell line in a comprehensive manner. Sanger DNA sequencing analysis performed with the primers we designed showed that there was no mutation in the PSMB5 region to which bortezomib binds in PC3-resistant cells. Proteomic analysis using label-free nLC-MS/MS method identified differentially expressed proteins between PC3-parental and PC3-resistant cell lines. Expression of 195 proteins was decreased and expression of 104 proteins was increased in PC3-resistant cell line compared to PC3-parental cell line. By using bioinformatics tools, the biological processes, molecular functions and cellular components in which the differently expressed proteins were determined. Additionally, protein-protein interactions between differentially expressed proteins were determined. In addition, the effects of HRI kinase inhibitors and activator BTdCPU alone and also in combination with bortezomib were investigated in parental and resistant PC3 prostate cancer cell lines. While HRI inhibitors hemin and ZnPP did not show any cytotoxic effect in PC3-parental and PC3-resistant cell lines, HRI activator BTdCPU was detected to have cytotoxic effects both alone and in combination with bortezomib. Western blot and bioinformatics studies revealed that Hsp70 and polyubiquitin conjugates affected HRI regulation only in the parental cells.The findings suggest not only a new mechanism toward the resistance to bortezomib treatment, but also a novel solution for the treatment of bortezomib-resistant cancer cells, that is, the HRI activator BTdCPU may be used as a new treatment approach, alone or in combination with bortezomib, for resistant cancers.
Benzer Tezler
- İnsan prostat kanseri ppc3 hücre hattında proteozom inhibitörlerine karşı geliştirilen direnç mekanizmalarının araştırılması
Investigation of resistance mechanisms developed against proteasome i̇nhi̇bi̇tors in human prostate cancer cell li̇ne pc3
ERTAN KANBUR
Doktora
Türkçe
2022
OnkolojiBursa Uludağ Üniversitesiİmmünoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERAH BUDAK
PROF. DR. AZMİ YERLİKAYA
- Bortezomib dirençli multiple myeloma kanser hücre hatlarında hücre döngüsü kontrol noktaları ile ilişkili ilaç dirençliliğinin araştırılması
Investigation of drug resistance related to cell cycle control points in bortezomib resistant multiple myeloma cancer cell lines
BÜŞRA DURSUN
- Multiple myeloma kanser hücrelerinde bortezomibe karşı oluşan çoklu ilaç direnç mekanizmasının araştırılması
Investigation of multi̇ple drug resistance mechanism developed agai̇nst to bortezomib in multiple myeloma cancer cells
GÜL KOZALAK
- Multiple Myeloma'da bortezomibe karşı gelişen direnç mekanizmasında toll like reseptörlerin rolünün araştırılması
Research of toll like reseptors in resistance mechanism against bortezomibe in Multiple Myeloma
MEHTAP TARHAN
- Nüks ve dirençli multiple myelomlu hastalarda Bortezomib'in etkinliğinin araştırılması
The efficacy of Bortezomib in relapsed and/or refractory multiple myeloma patients
BÜLENT KANTARCIOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
Hematolojiİstanbul Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YILDIZ AYDIN