Çok fonksiyonlu akıllı polimerik ilaç taşıyıcı sistem tasarımı: Radyoişaretlenmesi ve in vitro biyolojik özelliklerinin belirlenmesi
Design of a multifunctional smart polymeric drug delivery system: Radiolabeling and investigation of in vitro biological properties
- Tez No: 950096
- Danışmanlar: PROF. DR. SERAP TEKSÖZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Radyoloji ve Nükleer Tıp, Radiology and Nuclear Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Nükleer Bilimler Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Nükleer Uygulamalar Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 162
Özet
Bu çalışma, Nigella sativa L. (çörek otu) bitkisinden elde edilen timokinon (TQ) ve doksorubisin (DOX) kombinasyonunu içeren, hedeflenmiş polimerik nanoparçacıklar kullanarak geliştirilmiş bir çift etken maddeli tedavi sistemi sunmaktadır. TQ, ilaç direncini aşma potansiyeline sahip olup, sağlıklı dokuları koruma özellikleriyle öne çıkarken; DOX, neoplastik hücrelere spesifik olarak etkileyerek kanser tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir kemoterapötiktir. Polimerik nanoparçacıklar, ilaçların stabilitesini artırarak hedefe yönelik taşıma kabiliyetini geliştirirken, hedefleme stratejileri sayesinde terapötik etkinliği önemli ölçüde yükseltmektedir. Yapılan çalışmada folat molekülü, kanser hücrelerinde yüksek seviyelerde ekspresyon gösteren folat reseptörlerine bağlanabilen aktif hedefleme ajanı olarak kullanılmıştır. Folatın, NH₂-PEG-b-PCL ile konjugasyonu, hedef hücrelere etkili yönlendirme sağlamak amacıyla gerçekleştirilmiştir. Diğer yandan, pirazol (Pz) şelatının sentezi, bu çalışmanın önemli bir kısmını oluşturmuştur. Pz-PEG-b-PCL yapısının sentezi için önce pirazol grubu, koruyucu bir grup olan BOC ile korunmuş ve ardından bu Pz(BOC) bileşiği, amin grubu taşıyan NH₂-PEG- b-PCL polimerine bağlanmıştır. Sonrasında Boc grubu asidik koşullarda uzaklaştırılmıştır, böylece PZ- NH₂- b-PEG-PCL kompleksinin oluşumu sağlanmıştır. NH₂-PEG-b-PCL kompleksi folik asit ile konjuge edilmiştir. Daha sonra folat-NH₂-PEG-b-PCL, Pz-NH₂-PEG-b-PCL ve TQ ve DOX terapötik ajanlarla yüklü polimerik misellerden fonksiyonelleştirilmiş nanoparçacıklar (FNP) oluşturulmuştur. Oluşturulan yapıların kalite kontrol çalışmaları, Dinamik Işık Saçılımı (DLS), Taramalı Elektron Mikroskobu (SEM) ve Nükleer Manyetik Rezonans (NMR) teknikleri ile analiz edilmiştir. Nanoparçacıkların yükleme verimliliği, Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografi (HPLC) ile belirlenmiş ve ilaç yükleme kapasitesinin uygun olduğu doğrulanmıştır. Sistem, 99mTc trikarbonil ([99mTc(CO)₃]⁺) ile radyoişaretlenmiş ve pirazol türevli şelatın radyoişaretleme verimi açısından şelat içermeyen nanoparçacıklara oranla daha yüksek verim sağladığı gözlemlenmiştir. Bu bulgu, pirazol şelatının radyoişaretlenme sürecinde daha etkin olduğunu ortaya koymaktadır. Biyolojik etkinlik değerlendirmeleri, MCF-7 ve MDA-MB-231 meme adenokarsinoma hücre hatları üzerinde yapılmış ve MDA-MB-231 hücre hattında düşük konsantrasyonda yüksek sitotoksisite gözlemlenmiştir. İnkorporasyon çalışmasında ise hücre hatlarına radyoişaretli bileşiklerin bağlanma verimleri incelenmiştir. [99mTc(CO)₃]⁺ ile radyoişaretli FNP'lerin şelat içermeyen nanoparçacıklara oranla MDA-MB-231 hücre hattında daha yüksek bağlanma verimine sahip olduğu elde edilmiştir. Ayrıca yapılan apoptoz çalışması sonucunda MDA-MB-231 hücre hattında MCF-7 hücre hattına göre daha düşük dozda uygulanan FNP'ler hücre ölümünü artırmış ve apoptoz süreçlerini tetiklemiş olduğu bulunmuştur. Bu bulgu, düşük konsantrasyonlarda bile etkili bir tedavi potansiyeli sunduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
This study reports a dual-drug therapeutic system developed using targeted polymeric nanoparticles containing a combination of thymoquinone (TQ) extracted from Nigella sativa L. (black seed) and doxorubicin (DOX). TQ has been demonstrated to overcome drug resistance and protect healthy tissues, while DOX is a widely used chemotherapeutic agent that specifically targets neoplastic cells. Polymeric nanoparticles enhance the stability of drug and improve targeted delivery, significantly improving therapeutic efficacy through targeting strategies. In this study, folate molecules were utilized as active targeting agents, as they can bind to folate receptors, which are overexpressed in cancer cells. Folate was conjugated to NH₂-PEG-b-PCL to facilitate effective targeting of cancer cells. Additionally, the synthesis of the pyrazole (Pz) chelate formed an essential part of this thesis. The pyrazole group was first protected with a BOC group, and then the Pz(BOC) compound was conjugated with the NH₂-PEG-b-PCL polymer. Afterward, the BOC group was removed under acidic conditions, resulting in the formation of Pz-NH₂-PEG-b-PCL complex. The NH₂-PEG-b-PCL complex was conjugated with folic acid, and subsequently, folate-NH₂-PEG-b-PCL, Pz-NH₂-PEG-b-PCL, and drug-loaded (TQ and DOX) polymeric micelles were formed to create functionalized nanoparticles (FNPs). Quality control of the generated structures was performed through Dynamic Light Scattering (DLS), Scanning Electron Microscopy (SEM), and Nuclear Magnetic Resonance (NMR) techniques. Drug loading efficiency was determined by High-Performance Liquid Chromatography (HPLC), confirming the suitability of the drug loading capacity. The system was radiolabeled with 99mTc tricarbonyl ([99mTc(CO)₃]⁺), and it was observed that the pyrazole-based chelate provided higher radiolabeling efficiency compared to nanoparticles without the chelate. This finding indicates that the pyrazole chelate showed superior performance in the radiolabeling process. Biological activity assessments were conducted on MCF-7 and MDA-MB-231 breast adenocarcinoma cell lines, with high cytotoxicity observed at low concentrations in MDA-MB-231 cells. In the incorporation study, the binding efficiencies of radiolabeled compounds to the cell lines were investigated. It was found that [99mTc(CO)₃]⁺ radiolabeled FNPs had higher binding efficiency to MDA-MB-231 cells compared to non-chelated nanoparticles. Moreover, apoptosis assays indicated that FNPs administered at lower doses in the MDA-MB-231 cell line induced significantly higher cell death and triggered apoptotic processes compared to the MCF-7 cell line. This suggests that even at lower concentrations, the system holds promising therapeutic potential.
Benzer Tezler
- Rational design and applications of advanced functional polymer gels
İleri fonksiyonel polimer jellerin rasyonel tasarımı ve uygulamaları
MERTCAN ER
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NERMİN ORAKDÖĞEN
- İlaç taşıyıcı sistemlerde kullanılmak üzere kansere hedeflendirilmiş poli(2-etil-2-oksazolin) temelli nanopartiküllerin sentezleri ve karakterizasyonları
Synthesis and characterizations of cancer-targeted poly(2-ethyl-2-oxazoline) based nanoparticles for use in drug delivery systems
SEVGİ GÜLYÜZ
Doktora
Türkçe
2021
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ALPTÜRK
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Modified hydrogels based on N,N-dimethylaminoethyl methacrylate: Synthesis, characterization and mechanical properties
N,N-dimetilaminoetil metakrilat esaslı modifiye hidrojeller: Sentez, karakterizasyon ve mekanik özellikler
TAYYİBE ÇELİK
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NERMİN ORAKDÖĞEN
- Biomedical application of an enzymatically synthesized biopolyester
Enzimatik olarak sentezlenmiş bir biyopoliesterin biyomedikal uygulaması
ŞENOL BEYAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATOŞ YÜKSEL GÜVENİLİR
- Sulu ortamda radyasyonla başlatılan çapraz bağlanma ile interpolimer komplekslerden nanojel hazırlanması, karakterizasyonu ve farmasötik kullanımı
Preparation of nanogels by radiation-induced cross-linking of interpolymer complexes in aqueous medium, their characterization and pharmaceutical use
MOHAMMADREZA GHAFFARLOU