Pharmacological screening approach of small molecular compounds to increase lipolysis in primary brown adipocytes
Birincil kahverengi adipositlerde lipolizi artirmak icin kucuk molekuler bilesiklerin farmakolojik olarak taranmasi
- Tez No: 950435
- Danışmanlar: PROF. DR. ALEXANDER PFEİFER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Nörobilim Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 36
Özet
Obezite, küresel sağlık açısından büyük bir tehdit olarak kabul edilmekte ve tip II diyabet, inme ve kardiyovasküler hastalıklar gibi morbiditelerle ilişkilendirilmektedir. Bu nedenle, obeziteye karşı yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi ve doğrulanması hayati önem taşımaktadır. Obezitede aşırı vücut yağı, esas olarak vücudun enerji depolama bölmesi olarak işlev gören beyaz yağ dokusundan oluşur. Son zamanlarda, diğer bir yağ doku türü olan kahverengi yağ dokusunun (BAT), yetişkin insanlarda da varlığını sürdürdüğü keşfedilmiştir. Bu tür yağ dokusu, enerji dönüşümünü ısıya çeviren ve dolayısıyla dağıtan titreşimsiz termojenez (NST) işlevini yerine getirir. BAT'ye bağlı termojenez, sempatik sinir sistemi (SNS) çıktısındaki değişiklikler yoluyla BAT aktivitesini düzenleyen merkezi sinir sistemi tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilmektedir. BAT, SNS tarafından yoğun bir şekilde innerve edilmiştir ve lokal aksonlardan norepinefrin salınımı, Gαs ile eşleşmiş β3-adrenerjik reseptörleri aktive ederek cAMP/PKA yoluyla lipolizi indükler. BAT'nin aktivasyonunun, vücut yağlarında lipitler şeklinde depolanan enerjinin ısıya dönüştürülmesini artırarak bir kişinin bazal metabolizma hızını yükseltebileceği ve böylece obeziteyi azaltabileceği hipotez edilmiştir. Bu çalışmada, farmakolojik olarak kahverengi adiposit aktivitesini indüklemeyi ve solunum parametrelerini değerlendirmeyi amaçladık. Daha önceki yüksek verimli taramada, olgun murin kahverengi adipositleri geniş bir küçük molekül bileşik kütüphanesine maruz bırakılmış ve kahverengi adiposit aktivitesinin bir ölçütü olarak lipoliz kullanılmıştır. Bu tarama, ilginç ve biyolojik olarak aktif bileşiklerden oluşan bir aday listesi sağlamıştır. Bu projede, olgun kahverengi adipositlerde lipolizi artırma yetenekleri açısından en umut verici adayları taradık ve doğruladık. İn vitro lipoliz ve Seahorse oksijen tüketim ölçümleriyle, olgun kahverengi adipositlerde lipoliz ve oksijen tüketimini artıran üç bileşik belirledik. Ayrıca bu bileşikler, doz-tepki davranışlarını anlamak amacıyla farklı konsantrasyonlarda test edilmiştir. Son olarak, oksijen tüketimi ve solunum parametrelerinin analizi, bileşiklerin proton sızıntısını ve akut yanıtı artırdığını, ancak bazal solunumu artırmadığını göstermiştir. Bu durum, daha fazla doğrulama ve in vivo ortamda test edilmesini gerektirmektedir ve etki mekanizmalarının aydınlatılması gerekmektedir. Bu çalışmanın sınırlamaları, in vitro ortamda yapılan ölçüm ve değerlendirmelerdir. İstatistiksel olarak anlamlı kanıtlar, bileşiklerin μM konsantrasyonlarında stabil ancak ölümsüzleştirilmiş primer kahverengi adipositlerde lipoliz ve oksijen tüketimini artırdığını göstermektedir. Ancak fizyolojik koşullarda sonuçlar farklılık gösterebilir.
Özet (Çeviri)
Obesity is regarded as a major global health threat and associated with morbidities such as type II diabetes, stroke and cardiovascular disease. Therefore, it is crucial that novel therapeutic approaches against obesity are developed and verified. The excess of body fat in obesity comprises mainly white adipose tissue, which functions as the body's energy storage compartment. Recently, it was discovered that the other type of adipose tissue, brown adipose tissue (BAT), persists in adult humans. This type of fat tissue carries out non-shivering thermogenesis (NST), during which energy is converted to heat and consequently dissipated. BAT-dependent thermogenesis is under tight control of the central nervous system that modulates BAT activity through alterations in sympathetic nervous system (SNS) output. BAT is densely innervated by the SNS and the release of norepinephrine from local axons activates Gαs coupled β3-adrenergic receptors, which in turn induce lipolysis via the cAMP/PKA pathway. It is hypothesized that activation of BAT can increase a person's basal metabolic rate by boosting the conversion of energy stored in the form of lipids as body fat into heat and thus reduce obesity. We aimed to pharmacologically induce brown adipocyte activity and assess respiratory parameters. The previous high-throughput screen, in which murine mature brown adipocytes were exposed to a large library of small molecular compounds and lipolysis was used as a measure of brown adipocyte activity, provided a candidate list of interesting, biologically active compounds. In this project, we screened and verified the most promising candidates for their ability to increase lipolysis in mature brown adipocytes. With in vitro lipolysis and Seahorse oxygen consumption measurements, we identified three compounds that increase lipolysis and oxygen consumption in mature brown adipocytes. They were also tested with different concentrations to get an idea about their dose-response behavior. Lastly, analysis of oxygen consumption and respiratory parameters showed us that the compounds increased proton leakage and the acute response but not basal respiration. This will need further corroboration and testing in an in vivo setting and their modes of action need to be elucidated. The limitations of the study is the assay based measurements and evaluations in vitro. There is statistically significant evidence that the compounds increase lipolysis and oxygen consumption in stable but immortalized primary brown adipocytes at μM concentrations. The physiological case might be different.
Benzer Tezler
- Meme kanserinin PD-L1 proteinleri aracılığıyla potansiyel teşhisine yönelik yeni nesil benzotiyazol türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of new generation benzothiazole derivatives for potential diagnosis of breast cancer through PD-L1 proteins
BÜŞRA YAZICI
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ALPTÜRK
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Translational drug discovery approaches targeting the PKD1 signaling in Parkinson's disease
Başlık çevirisi yok
MUHAMMET AY
- Investigation of novel pharmacological chaperones against gaucher disease
Gaucher hastalığına yönelik yeni farmakolojik şaperonların bulunması
BÜGE YILMAZER
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
- İnterferon Beta (IFNß) Tedavisi Alan Multipl Skleroz'lu (MS) Hastalarda IFNß'nın Biyolojik ve Klinik Etkinliğinin Değerlendirilmesi.
Evaluation of biological and clinical effectiveness of IFNß in MS patients
BÜLENT ÇAKAL
Doktora
Türkçe
2011
Allerji ve İmmünolojiİstanbul ÜniversitesiMikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SELİM BADUR
- Obezite cerrahisi olan, zayıflama ilacı kullanan ve sadece diyet yapan obez bireylerin yeme davranışları, beslenme bilgi düzeyleri ve depresyon durumlarının karşılaştırılması
Comparison of eating behaviors, nutrition knowledge levels and depression status of obese individuals with obesity surgery, using weight loss drugs and only diet
SAADET ÖZTÜRK GÖK
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Beslenme ve DiyetetikBaşkent ÜniversitesiBeslenme ve Diyetetik Ana Bilim Dalı
PROF. MEHTAP AKÇİL OK