Geri Dön

Structural and functional studies of the human STAT5B protein and its disease-associated mutations

İnsan STAT5B proteinin ve hastalığa ilişkin mutasyonlarının yapısal ve fonksiyonel çalışmaları

  1. Tez No: 937855
  2. Yazar: FETTAH ERDOGAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. PATRİCK GUNNİNG
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyokimya, Kimya, Biochemistry, Chemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Unıversıty Of Toronto
  10. Enstitü: Yurtdışı Enstitü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Biyofizik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Sinyal ileticiler ve transkripsiyon aktivatörleri (STAT'lar), hücre büyümesinin regülasyonunda ve farklılaşmasında kilit roller oynayan bir transkripsiyon faktörleri ailesidir. Öğeye özgü STAT aracılı sinyalizasyonun moleküler temelinin tam olarak anlaşılması, protein yapıları ve polipeptit dizilerindeki varyasyonların incelenmesini gerektirir. Domene özgü yapısal varyasyonların STAT diferansiyel aktivasyon mekanizmalarına ve selektif davranışa nasıl yol açtığını vurgulamak için yapısal verilerle bilgilendirilen bir yaklaşım kullandık. Bunun dışında STAT'l ar arasındaki fonksiyonel farklar, en iyi şekilde hastalıkla ilişkili olduğunda örneklenmiştir. STAT-mutant bağlantılı hastalıklarla ilgili raporların geniş çaplı incelemesi yoluyla STAT'ların çeşitli kanser türlerinde farklı etkilerini özetledik . Hiperaktif STAT mutantlarının farmakolojik girişim için yüksek değerli onkoloji hedefleri olduğu doğrulanmış olsa da ilacın gelişimi, yapısal ve fonksiyonel anlayış eksikliği ile sınırlıdır. Bu hedefin doğrulanmasını desteklemek için zayıf prognozla ilişkili lösemik hastaların alt popülasyonunda sıklıkla tanımlanan iki agresif onkojenik öncü mutasyonlar olan STAT5BN642H ve STAT5BY665F'in iletici kapasitesini inceledik. Bu iki hastalıkla bağlantılı STAT5B mutasyonunun yapısal ve moleküler mekanizmaları için bir anlayışın geliştirilmesinin ardından STAT'larda meydana gelen hastalıkla bağlantılı diğer mutasyonlara ilişkin çıkarımlar yaptık ve bu mutantları araştırmaya yardımcı olacak terapötik stratejiler tasarlamaya çalıştık. Aberan STAT aktivitesini bozmak için terapötik stratejiler, SH2 domenin fosfo-tirozin bağlama paketi ve DNA bağlama domeni hedeflemeye odaklanmıştır. Bir STATB inhibitörünün varlığında bir in vivo kinazla STAT5B SH2 domeninin fosforilasyonunu incelediğimiz fonksiyonel bir in vitro analizi tasarladık. Ayrıca, STAT5B DNA bağlama domenini hedefleyen terapötiklerin yüksek verimli taramasında ve geliştirilmesinde kullanılabilecek yüksek afiniteli bir DNA probu tasarladık. Özetle yapısal biyoloji, moleküler simülasyonlar, hücre- ve transjenik tabanlı çalışmalarla birlikte protein-protein interaktom çalışmalarımızı kullanarak insan STAT5B/STAT5BN642H/Y665F kıyaslamalı çalışmalarımız, STAT yolağının moleküler temelini ve fonksiyonel profili göstermiştir. İki yeni in vitro analizini kullanarak daha sonra STAT biyolojisini verimli bir şekilde incelemenin ve fonksiyonu etkin bir şekilde incelemenin yolunu açtık.

Özet (Çeviri)

Signal transducers and activators of transcription (STATs) are a family of transcription factors that play key roles in cell growth regulation and differentiation. A full understanding of the molecular basis of member-specific STAT-mediated signaling requires examination of variations in their protein structures and polypeptide sequences. We used an approach informed by structural data to highlight how domain-specific structural variations lead to STAT differential activation mechanisms and selective behavior. Furthermore, the functional differences between STATs are best exemplified when associated with disease. Through a wide-scale review of established reports on STAT-mutant-linked diseases, we summarized the segregated effect of STATs in multiple cancers. Although it is well validated that hyper-activated STAT mutants are a high-value oncology targets for pharmacological intervention, drug development is limited by the lack of structural and functional understanding. To assist in validating this target, we examined the transforming capacity of STAT5BN642H and STAT5BY665F; two aggressive oncogenic driver mutations frequently identified in a subpopulation of leukemic patients associated with poor prognosis. Once we built an understanding for the structural and molecular mechanisms of these two disease-linked STAT5B mutations, we drew inferences to other disease-linked mutations occurring in STATs and attempted to design therapeutic strategies that will help probe these mutants. Therapeutic strategies for disrupting aberrant STAT activity have focused around targeting the phospho-tyrosine binding pocket of the SH2 domain and DNA-binding domain. We designed a functional in vitro assay in which we monitored phosphorylation of STAT5B SH2 domain by an in vivo kinase in presence of a STAT5B inhibitor. We further designed a high affinity DNA probe that may be used in high-throughput screening and development of therapeutics that target STAT5B DNA-binding domain. In summary, our comparative studies of human STAT5B/STAT5BN642H/Y665F using structural biology, molecular simulations, cell- and transgenic-based studies alongside our protein-protein interactome studies illuminated the functional profile as well as molecular basis of STAT pathway and that in relation to disease. By designing two novel in vitro assays, we further paved the way for efficiently studying STAT biology and effectively probing their function.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    346198

    Reconstruction and structural analysis of human protein-protein interaction networks for apoptosis and inflammatory pathways and implications for cancer

    İnsandaki apoptoz ve iltihabi yolakları için protein-protein etkileşim ağlarının yapısal olarak kurulması ve incelenmesi ile bu ağların kansere etkileri

    SALİHA ECE ÖZBABACAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2013

    Kimya MühendisliğiKoç Üniversitesi

    Kimya ve Biyoloji Mühendisliği

    PROF. DR. ZEHRA ÖZLEM KESKİN ÖZKAYA

    PROF. DR. ATTİLA GÜRSOY

  2. Tez No

    995692

    İnsan uyarılmış pluripotent kök hücresi kaynaklı somatik ve germ hücrelerinden testinoidlerin geliştirilmesi, işlevselliğinin değerlendirilmesi

    Development and functional evaluation of testinoids derived from human induced pluripotent stem cell-based somatic and germ cells

    İMRAN ÖZGE ÇOLAK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    Histoloji ve EmbriyolojiHacettepe Üniversitesi

    Kök Hücre Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. PETEK KORKUSUZ

  3. Tez No

    940886

    Bazı pestisitlerin kuantum kimyasal hesaplamaları ve insan dna'sı üzerindeki etkisinin moleküler yerleştirme yöntemi ile incelenmesi

    Investigation of the effect of some pesticides on human dna by quantum chemical calculations and molecular docking method

    AHSEN TAYYİBE YILDIRIM

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    Fizik ve Fizik MühendisliğiBurdur Mehmet Akif Ersoy Üniversitesi

    Nanobilim ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NESLİHAN KAYA KINAYTÜRK

  4. Tez No

    1012653

    Temporomandibular eklem sublüksasyonunun kondil boynu ve başındaki yapısal değişikliklere etkisinin fraktal analiz ile retrospektif olarak değerlendirilmesi

    Retrospective evaluation of the effect of temporomandibular joint subluxation on structural changes in the condylar neck and head using fractal analysis

    SELAHATTİN CAN GÜLER

    Diş Hekimliği Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    Diş HekimliğiGaziantep Üniversitesi

    Ağız, Diş ve Çene Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ EBRU DENİZ KARSLI ÖZDEDE

  5. Tez No

    417256

    Majör depresif bozukluğu olan hastalarda ve sağlıklı bireylerde zaman algısının beyindeki ödül sistemi ile olan ilişkisinin işlevsel manyetik rezonans görüntüleme ile incelenmesi

    Evaluation of relation between time perception and reward processing in the brain with functional magnetic resonance imaging in healthy subjects and patients with major depressive disorder

    NİHAL APAYDIN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    PsikiyatriAnkara Üniversitesi

    Sinir Bilimleri Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    PROF. DR. METEHAN ÇİÇEK

Geri Dön